伏立康唑高風險代謝性藥物相互作用分析

連玉菲 劉洪濤 張玥 邱學佳 方靈芝 董占軍

藥物相互作用是指兩種或兩種以上的藥物同時應用時所發生的藥效變化，即產生協同、相加或拮抗作用[1]。主要包括藥代動力學相互作用(吸收性藥物相互作用、代謝性藥物相互作用、排泄性藥物相互作用等)、藥效學相互作用兩大類，其中代謝性藥物相互作用發生率最高，約占藥代動力學相互作用的40%，常見藥物相互作用的23%。隨著近年來精準醫學的迅速發展，藥物代謝酶的研究不斷深入，人們對于P450酶系的藥物代謝性相互作用也越發重視。據統計，目前臨床上>90%的代謝性藥物相互作用都是由P450酶活性的改變引起[2]。伏立康唑是常用的三唑類抗真菌藥，適用于呼吸系統、血液系統、泌尿系統、神經系統等真菌感染患者，隨著其在臨床上的廣泛應用，伏立康唑與其他藥物聯合使用的機會也大大增加。目前已知，伏立康唑在人體主要通過肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代謝[3]，因此，可影響(誘導或抑制)CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19活性的藥物與伏立康唑合用時，均可能影響伏立康唑體內代謝，從而影響伏立康唑的血藥濃度，導致伏立康唑療效降低或不良反應發生顯著增加。因此，關注伏立康唑與其他藥物的聯合使用情況，有助于規避不良代謝性藥物相互作用的發生。筆者通過收集三級甲等綜合性醫院——河北省人民醫院(以下簡稱“我院”)住院醫囑中伏立康唑的合并用藥情況，評價醫囑中潛在的代謝性藥物相互作用，為臨床中伏立康唑的合理使用提供參考和依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用由四川美康醫藥軟件公司研發的美康PASS臨床藥學管理系統，輸入關鍵詞“伏立康唑”，調取我院從2016年6月1日到2020年5月31日所有臨床科室中使用注射用伏立康唑或伏立康唑片(分散片)的病例，篩選伏立康唑及其聯合用藥時間>3天的案例進行數據統計，調查醫囑中伏立康唑聯合用藥情況。

1.2 方法 采用回顧性分析，從以上收集的病例中篩選出長期醫囑中使用注射用伏立康唑或伏立康唑片期間有其他合并用藥的病例。參照美國FDA批準的注射用伏立康唑(商品名：威凡)說明書為依據，通過查閱文獻及相關診療規范、治療指南等獲得具有與伏立康唑存在相互作用的藥物，(即因藥物相互作用導致注射用伏立康唑或合并用藥體內血藥濃度變化)。對我院住院醫囑中注射用伏立康唑的合并用藥情況進行歸類分析，并基于P450酶(影響CYP2C19 活性、CYP3A4、CYP2C9活性)代謝角度評價醫囑中潛在的高風險代謝性藥物相互作用。

1.3 高風險藥物相互作用評判標準 以Micromedex 藥物相互作用數據庫提供的聯合用藥信息為基礎，將篩選出的伏立康唑聯合用藥，按照國際藥物相互作用的嚴重性分級標準，分為四級，A級(禁忌)：相互作用可以威脅患者生命，聯合使用是禁忌；B級(嚴重)：相互作用可能威脅患者生命，如果必須聯用，需要干預去減少或預防嚴重的不良反應；C級(中度)：相互作用可能會引起患者病情加重，需要嚴密監測；D級(輕度)：相互作用臨床效應有限，不需要替代藥物。統計總體藥物相互作用級別時，一名患者同時存在多個級別的藥物相互作用時，以最高級別計數1次，不重復計數。統計各藥藥物相互作用級別時，同一患者存在多要高風險聯合時，按藥品種類重復計數。本研究重點統計分析A級、B級相互作用，這兩類相互作用對臨床治療效果及不良反應發生存在較明顯影響，聯合應用時需給予相關干預，故將上述兩類認定為存在高風險的聯合用藥。C級和D級聯合用藥，臨床使用時無需過多干預，僅加強監護即可，故不做過多分析與統計。

2 結果

2.1 提取的病例情況 總共收集到長期醫囑中含有伏立康唑的病例416例，篩選出合并用藥的病例有416例，其中存在高風險代謝性藥物相互作用的聯合用藥病例有203例，占聯合用藥總病例數的48.80%。

2.2 伏立康唑聯合用藥患者及科室分布情況 在416例聯合用藥病例中，包含女性284例(68.27%)，男性132例(31.73%)；其中存在高風險代謝性藥物相互作用的共計203例，這些患者中包含女性126例(62.07%)，男性77例(37.93%)，表現為女性多于男性。患者的年齡主要集中在65～85歲。主要分布科室為重癥醫學科、呼吸內科、老年病科、腫瘤科等感染多發科室。見表1。

表1 存在伏立康唑聯合用藥的科室分布

2.3 伏立康唑聯合用藥藥品類別分布情況 在416例聯合用藥病例中，與伏立康唑聯合使用的藥物共計33個類別(藥理作用分類)129個品種，其中按與伏立康唑合用頻次，由高到低排名前5位的藥物類別分別為抗菌藥物(美羅培南、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、萬古霉素、利福平等)、解熱鎮痛藥(布洛芬膠囊、賴氨匹林等)、質子泵抑制劑(奧美拉唑/艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等)、抗凝血藥物(低分子肝素、華法林、利伐沙班等)、祛痰藥(氨溴索、溴己新、乙酰半胱氨酸、桉檸蒎等)。均為臨床各科室使用率較高的常用藥品。見表2。

表2 伏立康唑聯合用藥中使用頻次排名前15的藥物類別

2.4 伏立康唑高風險聯合用藥風險靶點分布情況 在416例聯合用藥病例中，有203例與伏立康唑存在P450酶(如：CYP2C19、CYP2C9、CYP450)代謝相關的高風險聯合用藥，其中使用頻次排名前5位的藥物品種為布洛芬緩釋膠囊、艾司唑侖片、注射用賴氨匹林、注射用奧美拉唑、阿托伐他丁鈣片。其中包括說明書中明確禁止聯合使用的藥物：利福平片(7例)、多潘立酮片(8例)、圣-約翰草提取物片(5例)。見表3。

表3 伏立康唑高風險聯合用藥使用頻次前20的藥物品種及風險靶點

2.4.1 含有影響CYP2C19活性的藥物:在203例高風險聯合用藥病例中，含有抑制CYP2C19活性藥物的病例有近200例，其中質子泵抑制劑居多，共計140例，分別為注射用奧美拉唑鈉(57例)、奧美拉唑鎂腸溶片(26例)、奧美拉唑腸溶膠囊(17例)、奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊(12例)、注射用艾司奧美拉唑(21例)、埃索美拉唑腸溶膠囊(7例)，這種PPI類高風險聯合用藥占比約68.97%；含誘導CYP2C19活性藥物的病例有50余例，除利福平片(7例)、圣-約翰草片(3例)外，其余均為銀杏葉制劑(銀杏葉提取物片(28例)、銀杏葉提取物注射液(10例)；其中銀杏葉類制劑高風險聯合用藥占比約18.72%。

2.4.2 含有影響CYP3A4活性的聯合用藥:在203例高風險聯合用藥病例中，含有抑制CYP3A4活性藥物的處方有120余例，其中除多潘立酮(8例)外，其余均為他汀類降脂藥，共計112例，分別為阿托伐他汀鈣片(75例)、辛伐他汀片(26張)和辛伐他汀滴丸(11張)，這種降脂藥高風險聯合占比約55.17%；同為CYP3A4底物，競爭相同代謝酶，共計200例，分別為艾司唑侖片(138例)、咪達唑侖(35例)、羥考酮(23例)、長春新堿(4例)，其中艾司唑侖片的高風險聯合占比約67.98%，；含誘導CYP3A4活性藥物未發現。

2.4.3 含有影響其他代謝酶活性的藥物:在203例高風險聯合用藥病例中，含有影響其他P450酶活性的處方共計200余張，其中主要是影響CYP2C9活性的解熱鎮痛藥類處方居多，包括雙氯芬酸片(16例)、布洛芬緩釋膠囊(181例)，這種高風險聯合占比約97.04%。

2.5 伏立康唑高風險聯合用藥中藥物相互作用程度分級 依據Micromedex藥物相互作用數據庫、藥品說明書及相關文獻信息，本次調研中416例聯合用藥患者中，存在A級-D級不同程度藥物相互作用。見表4。

表4 伏立康唑聯合用藥藥物相互作用程度分級

2.6 伏立康唑高風險藥物相互作用分級與干預情況 A級B級高風險聯合用藥共計203例，存在伏立康唑血藥濃度升高致視覺、神經系統、肝腎功能異常；伏立康唑血藥濃度降低臨床治療無效，或聯合用藥濃度變化致相關不良反應發生、療效欠佳等風險。對于A級相互作用不推薦聯合；B級相互作用推薦調整聯合用藥方案，降低相互作用致不良反應發生。但本次調研中大部分高風險聯合用藥未給予相關干預，臨床治療存在較大隱患。見表5。

表5 伏立康唑高風險藥物相互作用分級與干預情況

3 討論

3.1 注射用伏立康唑體內代謝特點 藥物進入體內后主要在肝臟迅速發生代謝，其最主要代謝產物為幾乎無抗菌活性的N-氧化物。研究表明，伏立康唑轉化成N-氧化物經肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代謝，其中CYP2C19起主要作用，CYP3A4次之，CYP2C9作用最小[4]。代謝酶CYP2C19和CYP3A4的活性，可影響伏立康唑的血藥濃度，從而影響伏立康唑的治療效果及不良反應的發生；同時，伏立康唑既是上述3種CYP450 酶的底物，也是它們的抑制劑，也可增加或降低聯合使用藥物的血藥濃度。

3.2 典型高風險聯合用藥相互作用機制與治療策略

3.2.1 伏立康唑與質子泵抑制劑奧美拉唑(CYP2C19抑制劑)聯合:質子泵抑制劑的體內主要代謝酶是CYP2C19，與伏立康唑合用時，二者競爭CYP2C19的同一結合位點，使伏立康唑與質子泵抑制劑血藥濃度均發生不同程度的升高，療效增強的同時也導致藥物相關性不良反應風險增加。有研究表明，奧美拉唑與伏立康唑合用時，奧美拉唑的峰濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)分別增高116%和 280%，伏立康唑的 Cmax和AUC分別增高15%和41%，二者血藥濃度均明顯升高，但奧美拉唑血藥濃度增加更為明顯[6]。眾多PPI制劑中奧美拉唑顯示出最強的抑制作用，雷貝最弱。臨床應用中建議監測伏立康唑血藥濃度，及時調整劑量，并盡量選擇與伏立康唑相互作用小的 質子泵抑制劑如：泮托拉唑或雷貝拉唑。

3.3.2 伏立康唑與銀杏葉制劑(中效CYP2C19活性誘導劑)聯合:有報道銀杏葉提取物通過Nrf2介導的信號通路，明顯增加了大鼠肝臟的CYP酶的含量和CYPZBmRNA的表達，尤其是對CYP2C19有極大的誘導作用[7]。因此，當銀杏葉及伏立康唑聯合使用時，CYP2C19活性增強，可能使伏立康唑的體內代謝加快，從而降低伏立康唑在血中的藥物濃度，使得伏立康唑抗真菌的療效降低。臨床應用中應盡量避免二者聯合，如必須合用時，建議酌情增加伏立康唑用量，并監測藥物血藥濃度及時調整用量。

3.3.3 伏立康唑與利福平及圣約翰草(強效CYP2C19活性誘導劑)聯合:利福平與圣約翰草都是主要通過增加CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19酶的活性或提高P-gp的表達與伏立康唑發生藥物相互作用。利福平的一項隊列研究顯示，利福平(600 mg，1次/d)可使健康志愿者服用伏立康唑(200 mg，2次/d，7 d)的穩態cmax、AUC分別降低93%、96%[8]；然而，在合用利福平時，雙倍劑量的伏立康唑也不能恢復到無利福平時的cmax、AUC水平。一項對照研究結果顯示，伏立康唑與圣約翰草提取物聯合使用后，伏立康唑AUC下降59%[9]。鑒于上述藥物相互作用程度較為顯著，故目前臨床應用中不禁止上述兩藥與伏立康唑聯合使用。

3.2.4 伏立康唑與胃動力藥多潘立酮(CYP3A4 活性抑制劑)聯合:多潘立酮主要代謝酶為CYP3A4，其可通過與伏立康唑競爭代謝酶CYP3A4的結合位點，而使伏立康唑代謝減慢，體內蓄積導致不良反應發生風險明顯增加[10]。同時，多潘立酮可致T間期延長而發生致命性嚴重室性心律失常的風險。伏立康唑既對CYP3A4酶具有較強抑制作用，同時也已有報道少數患者用藥后出現尖端扭轉型室性心律失常。故多潘立酮與其合用時，可能因代謝減少，藥物體內蓄積濃度升高；及兩藥對心臟傳導的雙重抑制作用，使患者發生心律失常的風險顯著增加，甚至有致命性侵害，臨床禁止兩藥聯合使用。

3.2.5 伏立康唑與降脂藥阿托伐他汀/辛伐他汀(CYP3A4底物):研究發現，脂溶性他汀(如：辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀)均通過對代謝酶CYP3A4產生競爭性抑制作用，兩藥聯合時可導致伏立康唑與他汀類降脂藥血藥濃度均發生不同程度的升高。易誘發他汀類藥物相關性肌病。Doran, E.等報道過辛伐他汀與伏立康唑合用時導致橫紋肌溶解的個案[11]，建議聯合用藥時，應減少他汀類藥物常規使用劑量，以減少不良反應的發生。

3.2.7 伏立康唑與解熱鎮痛藥布洛芬/雙氯芬酸(CYP2C9底物):非甾體類解熱鎮痛藥布洛芬與雙氯芬酸與伏立康唑聯合使用時同為底物競爭CYP2C9相同結合位點，導致布洛芬及雙氯芬酸血藥濃度顯著升高，而伏立康唑因其經CYP2C9代謝不足10%，故血藥濃度影響較小。研究發現，雙氯芬酸、塞來昔布、布洛芬、替諾昔康及吡羅昔康分別與伏立康唑聯用時，其 AUC0-inf的值比單用時分別增加了82%、61%、77%、2%和1%[13]。結果提示雙氯芬酸與布洛芬血藥濃度受伏立康唑代謝性相互作用影響較明顯，臨床合并用藥時應適當減量，伏立康唑血藥濃度波動幅度較小可不調整劑量。

綜上所述，我院住院醫師在使用注射用伏立康唑時，因不了解伏立康唑高風險聯合用藥相關情況，使治療中不安全的用藥因素增加。為規范我院合理用藥，建議藥師應及時為臨床醫師推送最前沿藥物相互作用研究進展，提高醫師對不合理聯合用藥的警惕性及關注度；(2)專科藥師積極參與聯合用藥治療方案制定與調整，與醫師溝通協作，減少高風險聯合用藥；(3)同時加強藥品不良反應監測力度，采取各種有效措施保障患者的用藥安全。