創傷繼發侵襲性真菌感染特征及高危因素Meta分析

王 溶,姚江凌,鄭林洋,曾德祿,卞陽陽,陳 東,曾允富,彭 磊

海南醫學院第一附屬醫院創傷醫學中心，急救與創傷研究教育部重點實驗室，?？?570102

創傷是全球主要健康問題之一，每年因創傷引起的死亡約占10%，并導致約510萬人死亡，社會成本高達數十億美元，而90%的創傷死亡發生在低收入和中等收入國家[1-2]。侵襲性真菌感染(IFI)是指通過侵入人體淺表組織累及到人體深部組織器官的真菌感染，是一種罕見但嚴重的創傷并發癥，其特點是真菌血管侵襲、血管血栓形成和組織壞死[3]。近年來，免疫抑制劑及多種侵襲性操作技術廣泛使用，嚴重創傷、入住ICU和長時間的廣譜抗生素使用導致患者免疫力下降，從而易致IFI[4]。創傷后繼發IFI患者與其他危重患者相比具有一些類似的特征，但也有其獨特性，真菌通過利用富含鐵的酸性環境菌絲生長增殖并侵入血管[5]。因此，本研究利用Meta分析對國內外創傷后繼發IFI特征、高危因素及治療進行綜合分析，探索創傷后患者易患IFI的特征，為創傷治療過程中應對IFI提供循證醫學證據。

資料與方法

1 納入及排除標準

納入標準：(1)創傷后繼發IFI；(2)病例隨機對照研究；(3)試驗組為IFI。診斷標準：歐洲癌癥研究和治療組織/IFI協作組和美國國立變態反應和感染病研究院真菌病研究組(EORTC/MSG)標準；對照組為非IFI。排除標準：(1)綜述類型; (2)沒有設置對照組；(3)同一作者發表的類似重復報告；(4)原始數據不完整；(5)非創傷后繼發IFI等研究。

2 數據來源及檢索

1997年12月—2017 年 12月在中英文數據庫中公開發表的文獻。中文檢索詞：創傷、外傷、損傷、割傷、刺傷、挫傷、損傷、創面、砍傷、砸傷、墜落傷、機械傷和交通傷；真菌感染、真菌、霉、念珠菌、酵母菌、酵母、隱球菌、曲霉菌、黃曲霉菌、肺孢子菌、放線菌；治療、診治；影響因素、危險因素；隨機對照、病例對照、臨床實驗。英文檢索詞：trauma、injury、cuts、stab、bruises、 injuries、wounds、chopping、bruises、fall injuries、mechanical injuries、traffic injuries; fungal infections、fungi、mildew、candida、yeast、cryptococcus、aspergillus、aspergillus flavus、pneumocystis、actinomycetes;treatment、diagnosis and treatment;influencing factors、risk factors; randomized control、case-control、clinical trials。由2名檢索員獨立采取主題詞與自由詞相結合構建檢索式，運用布爾邏輯檢索，將不同關鍵字進行組合查詢,檢索CBM、CNKI、萬方、維普等中文數據庫，Pubmed、SCI、OVID及Embase 等英文數據庫，選擇語言種類限制在中文和英文。

3 研究指標

研究時間、地點、感染部位、病原學特征、病死率、治療方法及相關危險因素。

4 統計學分析

應用RevMan5.3和STATA11.0統計軟件進行分析。以各研究的回歸數β和標準誤SE為效應指標，單組指標采用構成比，連續變量用標準化均數差(SMD)，二分類變量采用比值比(OR)及其95%描述，則β=ln OR，標準誤Sx=(ln上限-ln下限)/3.92。各研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗，用I2評估異質性大小，若研究間無異質性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型進行合并； 若各研究間存在統計學異質性(P<0.1，I2> 50%)，則應用隨機效應模型。

結 果

1 納入文獻基本情況

共收集1 176篇文獻，來源于中文數據庫CBM(n=388)、CNKI(n=432)、維普(n=70)、萬方(n=38)，英文數據庫SCI(n=15)、OVID(n=72)、PubMed(n=236)、Embase(n=33)。閱讀文獻題目排除重復文獻499篇；閱讀摘要，排除摘要30篇、綜述2篇、無關文獻608篇；閱讀全文排除不符合標準文獻29篇。共納入研究文獻8篇，包括4篇中文和4篇英文。

2 納入研究基本特征

納入1997年12月—2017年12月來自中國、美國的8個研究(表1)。因創傷住院患者6 106例，創傷后繼發IFI 772例。納入感染部位、病原學特征、合并細菌感染病原學、患者病死率、入住ICU、年齡、性別、使用抗生素時間、使用糖皮質激素、侵襲性操作和創傷嚴重程度等指標。

表1 納入文獻基本情況

3 納入研究質量特征

采用 Strobe聲明評價研究，整體質量較高，4個研究為22 分，2個研究為 20 分，2個研究為18分，平均20.5分。

4 真菌感染特征

4.1真菌感染部位特征 感染部位特征納入8個研究，采用STATA軟件單因素Meta分析創傷后繼發各部位IFI的構成比，異質性高，采用隨機效應模型；異質性低或無異質性。采用固定效應模型。納入總感染部位772例次，其構成比為呼吸道(36%)、泌尿道(26%)、消化道(21%)、血液(13%)、創面(7%)、眼部(6%)、顱內(4%)；單部位為80%，兩個及以上部位為20%。結果表明創傷后繼發IFI的主要部位為呼吸道和泌尿道，為單部位感染，顱內、創面及多部位感染也需重視。見表2。

表2 創傷后IFI部位構成比Meta分析結果

4.2病原學特征 納入8個研究，采用STATA軟件單因素Meta分析各病原菌的構成比。異質性高，采用隨機效應模型；異質性低或無異質性，采用固定效應模型。納入總真菌感染772例，其構成比為念珠菌(52%)、酵母菌(37%)、隱球菌(17%)、曲霉菌(15%)、肺孢子菌(10%)及毛霉菌(7%)；兩種真菌混合感染為2%。結果表明創傷后IFI病原菌主要為念珠菌、酵母菌、隱球菌及曲霉菌，而肺孢子菌、毛霉菌及兩種侵襲性真菌混合感染也需要重視。見表3。

表3 創傷后IFI真菌構成比Meta分析結果

納入5個研究，采用STATA軟件單因素Meta分析各真菌感染合并細菌感染病原學的構成比。異質性高，采用隨機效應模型；異質性低或無異質性，采用固定效應模型。納入合并細菌感染452例，其構成比為金黃色葡萄球菌(42%)、大腸桿菌(27%)、銅綠假單胞菌(16%)、腸球菌(17%)；兩種細菌混合感染為20%。結果表明真菌感染合并細菌感染主要為金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌及腸球菌，創傷后IFI混合細菌感染需要重視。見表4。

表4 創傷后IFI混合細菌感染構成比Meta分析結果

4.3臨床表現 納入8個研究，采用STATA軟件單因素Meta分析各傷后IFI臨床表現的構成比。異質性高，采用隨機效應模型；異質性低或無異質性，采用固定效應模型。納入IFI 772例，其構成比為發熱(49%)、中性粒細胞升高(31%)、白細胞增多(35%)、組織壞死(43%)、器官受損(17%)、意識障礙(8%)。結果表明創傷后IFI大多數有感染癥狀，包括發熱、白細胞增多及中性粒細胞升高，局部軟組織壞死是最常見的體征，部分嚴重的患者伴有器官受損和意識障礙。見表5。

表5 創傷后IFI臨床表現構成比Meta分析結果

4.4感染治療方法 納入8個研究，采用STATA軟件單因素Meta分析傷后IFI的治療方法構成比。異質性高，采用隨機效應模型；異質性低或無異質性，采用固定效應模型。納入合并細菌感染772例，其構成比為手術清創(93%)、抗真菌藥物(96%)、兩性霉素-B(36%)、氟康唑(30%)、伊曲康唑(13%)、酮康唑(15%)、卡泊芬凈(8%)、5-氟胞嘧啶(3%)、咪康唑(8%)；兩種抗真菌藥物聯合使用為28%。結果表明創傷后IFI主要以手術清創與抗真菌藥物治療為主，藥物以兩性霉素-B和氟康唑為主，必要時聯合兩種藥物抗真菌治療。見表6。

表6 創傷后IFI治療方法構成比Meta分析結果

5 危險因素

5.1與性別(男)關系 納入4個研究(圖1)，4 977例患者，創傷后IFI 187例,非IFI 4 790例，組間異質性較低，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示創傷后IFI患者性別(男)構成比兩組差異無統計學意義(OR=0.99，95%CI：0.71～1.38，P=0.97)，創傷后IFI患者的性別(男)與對照組差異無統計學意義(P>0.05)，表明性別(男)沒有增加創傷患者繼發IFI風險。見圖1。

圖1 性別(男)Meta分析結果

5.2與抗生素使用關系 納入3個研究，667例患者，創傷后IFI 174例,非IFI 493例，組間異質性較低，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示創傷后侵襲性真菌感染患者抗生素使用時間>2周構成比在兩組差異有統計學意義(OR=72.06，95%CI：3.94～1319.24，P<0.01)，創傷后IFI患者的抗生素使用時間>2周與對照組差異有統計學意義(P<0.05)，表明抗生素使用時間>2周增加創傷患者繼發IFI風險。見圖2。

圖2 抗生素使用超過兩周Meta分析結果

5.3與使用激素關系 納入4個研究，732例患者，創傷后IFI 194例,非IFI 538例，組間異質性較低，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示創傷后IFI患者使用激素構成比兩組差異有統計學意義(OR=3.08，95%CI：1.86～5.09，P<0.01)，創傷后IFI患者使用激素與對照組差異有統計學意義(P<0.05)，表明使用激素增加創傷患者繼發IFI風險。見圖3。

圖3 使用激素Meta分析結果

5.4與侵襲性操作關系 納入5個研究，5 008例患者，創傷后IFI 236例,非IFI 4 772例，組間異質性較高，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示創傷后IFI患者侵襲性操作構成比兩組差異有統計學意義(OR=8.20，95%CI：1.54～43.76，P<0.01)，創傷后IFI患者的侵襲性操作與對照組差異有統計學意義(P<0.05)，表明侵襲性操作增加創傷患者繼發IFI風險。見圖4。

圖4 侵襲性操作Meta分析結果

5.5與機械通氣關系 納入5個研究，5 008例患者，創傷后IFI 236例,非IFI 4 772例，組間異質性較高，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示創傷后IF患者嚴重創傷構成比兩組差異有統計學意義(OR=8.20，95%CI：1.54～43.76，P=0.01)，創傷后IFI患者機械通氣與對照組差異有統計學意義(P<0.05)，表明機械通氣增加創傷患者繼發IFI風險。見圖5。

圖5 機械通氣Meta分析結果

5.6與入住ICU關系 納入8個研究，5 334例患者，創傷后IFI 772例,非IFI 4 562例，組間異質性較低，采用固定效應模型，Meta分析顯示患者入住ICU構成比在兩組間差異有統計學意義(OR=2.44，95%CI：2.04～2.92，P<0.01)，創傷后IFI患者入住ICU與對照組差異有統計學意義(P<0.05)，表明入住ICU增加創傷患者繼發IFI風險。見圖6。

圖6 入住ICU Meta分析結果

5.7與創傷嚴重程度關系 納入4個研究，4 543例患者，創傷后IFI 560例,非IFI 3 983例，組間異質性較低，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示創傷后IFI患者嚴重創傷構成比兩組間差異有統計學意義(OR=2.05，95%CI：1.68～2.50，P<0.01)，創傷后IFI患者的嚴重創傷與對照組差異有統計學意義(P<0.05)，表明嚴重創傷增加創傷患者繼發IFI風險。見圖7。

圖7 嚴重創傷Meta分析結果

討 論

創傷后繼發IFI是一種罕見但嚴重的并發癥，一般情況下侵襲性真菌主要由創傷后開放性傷口直接侵襲感染。創傷后IFI部位以呼吸道、消化道、泌尿道多見，創面、顱內及眼部也不容忽視，口腔有真菌定植多且呼吸道黏膜脆弱，同時胸部創傷多見，加上創傷后機體打擊應激反應，機體免疫功能下降，導致IFI多見[14]。消化道和泌尿道與外界直接接觸，加上插尿管及胃管等侵襲性操作多，長期抗生素的使用易導致二重感染的發生[15]；創面皮膚組織屏障完整受損，傷口可能受到土壤、植物和礫石的高度污染[16]。創傷后IFI病原菌主要以念珠菌為主，但非白色念珠菌也需要引起重視，創傷發生后應關注高發部位，以及侵襲性真菌的監測，必要時定期培養[17]。創傷后IFI有發熱、白細胞增多及中性粒細胞比值增高，但特異性不足，如出現局部組織壞死，需要警惕IFI的發生，特別是予以抗菌后癥狀未見明顯好轉，如真菌病理組織及真菌培養未見陽性結果，仍需臨床診斷性抗真菌治療，積極干預，防止器官功能障礙與意識障礙的出現，爭取早發現、早診治，積極改善創傷后IFI的預后，提高生存率與生存質量[17]。創傷后IFI根據臨床證據和實驗室檢查結果[18]可能會導致漏診或延誤治療，因為82%～91%的患者培養結果陽性，而組織病理學標本的陽性率為83%[19]。創傷后IFI主要以手術清創與抗真菌藥物治療為主，藥物以兩性霉素-B和氟康唑為主，必要時聯合兩種藥物抗真菌治療[20]。與未發生IFI的創傷患者相比，創傷后IFI患者病死率增高[21]。因此，雖然創傷后IFI罕見但并發癥嚴重，需要臨床醫師積極重視[22]。

創傷后IFI相關風險因素極其復雜，包括人口因素、環境因素、創傷嚴重程度及醫療因素。性別因素無明顯影響，但高齡為創傷后IFI高危因素。一部分有脊髓損傷、視神經受損的創傷患者需要大劑量糖皮質激素沖擊治療，從而降低了機體的免疫力，增加了IFI的機會[23]。嚴重創傷患者往往需要入住ICU一段時間穩定病情，ICU定植高危因素多，嚴重創傷患者及入住ICU患者需要警惕并發IFI[24]。近些年來，由于醫療水平不斷進步，各種侵襲性操作多見，侵襲性操作增加黏膜與真菌的接觸，同時破壞機體的黏膜免疫屏障， 如此也有增加真菌感染的風險[25]。嚴重創傷后并發細菌感染后往往需要長期使用抗生素，需警惕二重真菌感染的發生[26]。創傷后繼發IFI的發病率低，但一旦發生病死率較高，以及存活后導致創傷后截肢和組織壞死，生存質量差[27]。早發現診治是改善預后關鍵，臨床上需重視某些特征性的臨床表現，如組織壞死，積極結合臨床資料和實驗檢查結果，多發面多角度去分析，有助于真菌感染的早期明確診斷[28]；應加強各種高危因素的篩選和鑒別，也要注意患者基礎疾病的治療，如血糖和血壓的控制，積極改善患者的免疫功能及營養狀態，對防治創傷繼發IFI意義重大，為創傷治療過程中IFI的應對提供循證醫學證據。