諾模圖對早期胃癌患者淋巴結轉移的預測價值

周文凱 劉釗 馬鈺棟 許牧臣 王人顥

(徐州醫科大學附屬醫院普外科，江蘇 徐州 221004)

雖然根治性胃切除加淋巴結清掃是胃癌的標準治療方法[1-2]，但許多患者發生術后并發癥。內鏡切除作為一種微創治療方法在世界范圍內得到越來越廣泛的應用，以避免胃切除加淋巴結清掃后的不良結果，并改善早期胃癌(early gastric cancer, EGC)患者的生活質量[3-4]。隨著內鏡治療技術的發展，大多數EGC可通過微創內鏡治療，內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)已被確定為治療EGC的一種比外科手術更標準的治療方法[5-6]。日本胃腸內窺鏡學會和日本胃癌協會將ESD的絕對適應證歸為僅局限于黏膜、無潰瘍性發現、腫瘤直徑≤2 cm的分化型早期胃癌[7-8]。然而，一項Meta分析顯示，ESD術后腫瘤復發率高于手術切除[9]，其原因與異時性新原發腫瘤、未治愈的ESD、同步多原發瘤[10]和術前隱匿性淋巴結轉移有關。諾模圖已經被用來量化幾種癌癥淋巴結節轉移的危險因素[11-12]。既往有研究證實了諾模圖在預測EGC淋巴結轉移風險中的價值，但存在樣本量過少或缺乏驗證隊列等缺點[13-14]。本研究的目的為開發和驗證諾模圖，識別ESD術后淋巴結轉移風險較高的早期胃癌患者，幫助臨床醫師在內鏡治療后是否追加外科手術做出更恰當的決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2015年1月1日～2020年6月31日徐州醫科大學附屬醫院收治的332例EGC患者的數據，以繪制諾模圖。所有患者都接受了手術，并根據日本胃癌協會(Japanese Gastric Cancer Association, JGCA)的規定進行了根治性(R0)切除和D2淋巴結清掃，組織學證實為原發性EGC。納入標準：①根治性胃切除并行淋巴結清掃。②組織病理學證實為局限于黏膜層或黏膜下層的胃腺癌。③臨床病理資料完整者。排除標準：①胃切除手術史。②內鏡黏膜下剝離術(ESD)后追加手術治療。③進展期胃癌。④新輔助治療史。⑤其他類型胃腫瘤，如淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、間質瘤等。

1.2 組織病理學評價 腫瘤的最大直徑被記錄為腫瘤的大小。將腫瘤位置劃分為胃上1/3、胃中1/3和胃下1/3。腫瘤浸潤深度分為黏膜或黏膜下層。肉眼分型采用巴黎分型，分為隆起型、表淺型、凹陷型。腫瘤分化分為兩組：分化組，包括高分化腺癌和中分化腺癌；未分化組，包括低分化腺癌和未分化腺癌。淋巴結轉移按國際癌癥控制聯盟(Union for International Cancer Control，UICC)第7版pN分類：pN0，無轉移；pN1，1～2個轉移淋巴結；pN2，3～6個轉移淋巴結；pN3，≥7個轉移淋巴結。沒有患者在手術前接受新輔助治療。本研究由徐州醫科大學附屬醫院機構評審委員會批準，并征得所有受試者的知情同意。

1.3 統計學分析 使用SPSS 23.0統計學軟件和R軟件分析所有數據。定性資料采用構成比描述，兩組間差異采用t檢驗。選擇單因素分析中P<0.05的所有變量進入多變量Logistic分析，進一步確定獨立危險因素。在多變量Logistic分析中，P<0.05的變量被識別為獨立危險因素，并自動進入最終模型，無統計學意義的變量自動排除在最終模型之外。P<0.05為差異有統計學意義。

1.4 諾模圖的開發與驗證 為了開發一種定量的、相對準確的預測LNM概率的工具，在多變量Logistic分析確定的所有獨立危險因素的基礎上，利用R軟件的RMS軟件包，編制了諾模圖。在建立諾模圖的過程中未選擇在單變量分析中有統計學意義但在多變量分析中無統計學意義的變量。在多變量Logistic回歸中，每個獨立危險因素的回歸系數按比例換算成0～100分內的特定數字。為了評估諾模圖的內部和外部區分性能，分別基于訓練隊列和驗證隊列進行了Bootstrap驗證。通過內部驗證和外部驗證的一致性指數和校準曲線對諾模圖的預測精度進行評估。用受試者工作特征曲線(ROC)圖形化顯示該模型的預測精度。

2 結果

2.1 臨床病理特點 訓練隊列和驗證隊列中胃癌患者的臨床病理特征顯示，訓練隊列中淋巴結轉移率為19.5%，驗證隊列中LNM為17.7%(P=0.708)。無論是淋巴結陽性組還是淋巴結陰性組，訓練隊列和驗證隊列的基本臨床特征均無顯著差異，這證實了訓練隊列和驗證隊列具有相同的基線數據。在訓練隊列中，CT顯示有胃壁改變者190例(80.5%)，有胃周淋巴結腫大者35例(14.8%)。腫瘤最大徑≥2.2 cm者125例(53.0%)。腫瘤位于胃底、賁門者27例(11.4%)，位于胃體者30例(12.7%)，位于胃竇、幽門部者179例(75.8%)。腫瘤局限于黏膜層者122例(51.7%)，浸潤至黏膜下層者114例(48.3%)。肉眼形態上，隆起型占11.0%，表淺型占41.5%，凹陷型占47.5%。分化型癌138例(58.5%)，未分化型癌98例(41.5%)。有神經侵犯者19例(8.1%)，伴有脈管侵犯者48例(20.3%)。見表1。

表1 訓練隊列和驗證隊列的一般資料和臨床病理變量[n(×10-2)]

2.2 EGC患者LNM的預測因素 單因素分析中，包括年齡、浸潤深度、神經侵犯、脈管侵犯、腫瘤直徑以及分化程度在內的6個變量的P均<0.05，見表2。在多因素分析中，上述6個危險因素進入Logistic回歸模型。年齡(OR= 0.206，95%CI 0.1～0.423)、浸潤深度(OR=6.033，95%CI 2.755～13.213)、脈管侵犯(OR=5.782，95%CI 2.839～11.775)、分化程度(OR=6.414，95%CI 3.055～13.467)是LNM的獨立危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 早期胃癌患者淋巴結轉移的單因素分析

表3 早期胃癌患者淋巴結轉移的多因素分析

2.3 預測LNM諾模圖的研制與驗證 四個獨立的危險因素被納入并建立了預測LNM的諾模圖。在應用諾模圖時，每個患者的總分是通過將四個預測因子的所有分值相加而計算出來的(圖1)。接下來，從總點線向預測概率的標尺做垂直線，從而獲得該患者淋巴結轉移的概率。此外，還各自繪制了內、外標曲線來驗證諾模圖模型的一致性，X軸顯示由諾模圖計算的預測LNM概率，而y軸顯示實際的LNM概率(圖2)。

圖1 諾模圖預測早期胃癌患者淋巴結轉移

圖2 評估諾模圖預測EGC淋巴結轉移風險效能的校正曲線

結果表明，該模型有較好一致性。同時，基于訓練隊列及驗證隊列結果，我們繪制了ROC曲線來評估該模型的預測精度，其AUC值分別為0.851(95%CI：0.795～0.907)，0.852(95%CI：0.757～0.947) ，提示該預測模型的診斷效能較高，具有較高的臨床區分度(圖3)。

圖3 多因素Logistic回歸模型預測早期胃癌淋巴結轉移的ROC曲線

3 討論

過去十年中，大多數外科醫師將D2淋巴結清掃術視為EGC患者的標準治療方案[15]。然而，一些并發癥和死亡率與這一過程相關，這并不總是必要的[16]。據報道，EGC的淋巴結轉移率為11%～18%[17]，70%～80%的患者將接受D2淋巴結切除術的過度治療[18]。某些EGC患者組淋巴結轉移的可能性較低，因此可以針對這些情況采取侵入性較小的治療策略。作為維持符合標準的EGC患者生活質量的替代治療，內鏡切除已經被廣泛接受[19-20]。

有報道表明，年輕胃癌患者更容易出現淋巴結轉移[13]。然而，Lee等[21]表示老年EGC患者擁有較低的淋巴結轉移風險。亦有研究指出，年輕患者和老年患者在淋巴結轉移發生率或總存活率方面無顯著差異[22]。一般說來，腫瘤浸潤的深度反映了起源于黏膜層腫瘤的進展，并與EGC中區域淋巴結轉移的存在顯著相關[23]。淋巴血管受累已被報道為淋巴結轉移的危險因素[24-25]。未分化型比分化型更具侵略性的特征已經被證明[26]。在多因素分析中，患者的發病年齡、浸潤深度、脈管侵犯和分化程度是淋巴結轉移的獨立影響因素，其中淋巴血管侵犯是最重要的預測因素。我們的結果與上述研究是一致的。

預測淋巴結轉移是選擇EGC治療方案的重要步驟。為改善癌癥治療，許多臨床醫師越來越多地被諾模圖等簡單工具所吸引。對于諾模圖的開發，我們首先分析了訓練隊列的臨床特征。該諾模圖在訓練隊列(AUC=0.851)和驗證隊列(AUC=0.852)中都具有良好的區分性。這項研究的潛在局限性包括隊列較小，我們應該擴大樣本量以改善諾模圖。此外，這是一項單中心回顧性研究，需要對不同人群進行進一步的外部驗證。在這項研究中，對于EGC的不同治療，我們未使用淋巴結轉移的特定截斷值。盡管存在這些局限性，該圖還是提供了一種有效的工具來預測EGC患者的淋巴結轉移發生率，以此來為患者選擇合適的治療方法。

諾模圖可以幫助臨床醫師和患者量化潛在的淋巴結轉移發生率，以做出手術決定。某些患者適合于根治性手術或內鏡下清掃加D2淋巴結清掃術，有些患者可以選擇僅行內鏡下清掃。對于未來的研究，我們應該擴大樣本量，增加額外的中心來證明這一諾模圖，并確定不同治療方法的淋巴結轉移率的臨界值。

4 結論

本研究制定的諾模圖可以識別淋巴結轉移概率較高的早期胃癌患者，有助于避免內鏡切除后不必要的胃切除。