老年藥物性肝衰竭65例臨床特征分析

王麗蘋，何婷婷，崔延飛，王仲霞，朱 云，景 婧，孫永強，許文濤，余思邈，桑秀秀，田 淼，王立福，王睿林

1 解放軍總醫院第五醫學中心 中醫肝病科，北京 100039；2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 脾胃肝膽科，鄭州 450000

肝衰竭是由多種因素引起的嚴重肝損傷，導致肝臟合成、解毒、排泄及生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，出現以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病(HE)、腹水等為主要表現的臨床綜合征[1]。我國已進入老齡化社會，老年人器官功能退化，往往合并多種慢性疾病，如心血管疾病、呼吸系統疾病、腫瘤等，多種臨床常用藥物聯合使用導致藥物性肝衰竭(drug-induced liver failure,DILF)臨床發病率顯著上升[2-4]。目前，針對老年DILF的報道較少，因此本研究通過對年齡≥60歲的DILF患者進行分析，以了解老年DILF的疾病特點及用藥情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析解放軍總醫院第五醫學中心2015年1月—2019年12月收治的年齡≥60歲的DILF患者臨床資料。DILF的診斷及療效判定參照《藥物性肝損傷診治指南》[5]和《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]，且RUCAM評分≥3分。排除：(1)合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、膽汁淤積性肝病、原發性肝癌；(2)合并遺傳、代謝及嚴重的免疫缺陷性疾病；(3)合并巨細胞病毒、EB病毒或皰疹病毒感染；(4)膽道梗阻(B超證實)；(5)急性高血壓(特別是嚴重心臟疾病)；(6)合并嚴重精神疾病、消化道潰瘍及吸毒者。

1.2 臨床分型 參照《藥物性肝損傷診治指南》[5]臨床分型標準制定。(1)肝細胞損傷型：ALT≥3倍正常值上限(ULN)，且R≥5；(2)膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

RUCAM量表根據評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級[6]。極可能：>8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。

根據病理組織學特征和病情發展速度，肝衰竭分為4類：急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)[1]。

1.3 實驗室指標 所有患者入院后次日早晨空腹抽取外周肘靜脈血。采用邁瑞BC-5000全自動血常規分析儀方法檢測血WBC、RBC、PLT、嗜酸性粒細胞峰值(EOS)。使用日本Olympus AU5400全自動生物化學分析檢測血清ALT、AST、ALP、GGT、TBil、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血氨、PTA、國際標準化比值(INR)等指標。

1.4 療效判定標準 治愈：臨床癥狀、體征完全消失，黃疸消退，肝功能指標基本恢復正常，PTA或INR恢復正常。好轉：臨床癥狀好轉，HE消失，黃疸、腹水明顯消退；肝功能指標明顯好轉(TBil降至正常值的20%以下，PTA>40%或INR<1.6)。無效：癥狀、體征無改善，肝功能、PTA指標無明顯改善或加重，其中自動出院判為無效。死亡：住院期間死亡。

1.5 倫理學審查 本研究方案經由解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會審批，批號：2017056D。

2 結果

2.1 一般資料 共納入65例老年DILF患者，其中男17例(26.2%)，女48例(73.8%)，男女比例1∶2.82，平均(66.98±5.68)歲，其中60～64歲24例(36.9%)，65～69歲25例(38.5%)，70～74歲9例(13.8%)，75～79歲4例(6.2%)，80歲以上3例(4.6%)。

2.2 臨床類型及轉歸情況 依據肝衰竭病情進展、嚴重程度進行分型、分期[1]，其中ALF 12例(18.5%)，SALF 53例(81.5%)，兩組實驗室指標比較詳見表1；早期38例(58.5%)，中期19例(29.2%)，晚期8例(12.3%)。臨床分型中以膽汁淤積型多見(26/65，40%)，肝細胞損傷型22例(33.8%)，混合型17例(26.2%)。RUCAM評分分級結果為極可能2例(3.1%)，很可能24例(36.9%)，可能39例(60.0%)。65例老年DILF患者均采用內科綜合治療，治愈/好轉26例(40.0%)，無效23例(35.4%)，死亡16例(24.6%)。

表1 65例DILF患者實驗室指標

2.3 治療有效組與治療無效組患者的臨床分型及并發癥情況 根據老年DILF的療效判定標準進行分組，治愈和好轉為治療有效組，共26例(40%)，平均(67.12±5.03)歲；無效和死亡為治療無效組，共39例(60%)，平均(66.90±6.13)歲。兩組臨床分型中均以膽汁淤積型多見；在并發癥方面，治療有效組胸腹水比例高于無效組，肝腎綜合征比例低于無效組，未合并HE比例高于無效組，合并HE 4期比例低于無效組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 65例DILF患者臨床分型及并發癥比較

2.4 治療有效組與治療無效組患者的基礎疾病情況

65例老年DILF患者基礎疾病中以高血壓、糖尿病、冠心病、腫瘤以及膽道疾病(慢性膽囊炎、膽囊結石)多見(表3)。

表3 65例DILF患者基礎疾病情況

2.5 導致DILF的藥物種類 傳統中藥是指在我國中醫等傳統醫藥理論指導下生產和使用的各種草藥及非草藥類的中藥材、飲片和中成藥。為避免因分類不科學而使中草藥占導致肝損傷藥物的比例異常，根據《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[7]建議對導致肝損傷藥物進行科學合理的分類。一級分類：將導致肝損傷藥物分為中草藥、化學物和生物制劑；二級分類：中草藥可按功效分為解表、清熱、補益等類別，對應化學藥分為抗結核物、抗腫瘤藥物等；三級分類：將中草藥和化學藥的某一具體品種進行對比。65例老年DILF患者的藥物使用情況詳見表4。

表4 65例老年DILF患者的藥物使用情況

3 討論

在我國不同類型肝衰竭病因中，HBV感染仍居首位，近年來報道我國藥物性肝損傷(DILI)的發病率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病[8]，且DILF的發病率亦呈上升趨勢[9]。在歐美等西方國家，對乙酰氨基酚是DILI和肝衰竭最常見的病因[10]；中草藥等保健及膳食補充類藥物是次常見的病因[11]。我國導致DILI的常見藥物依次為中草藥、抗生素類藥物(含抗結核藥)、心血管系統類藥物和非甾體類抗炎類藥物[12]。本研究中引起肝衰竭的藥物，化學類以心腦血管藥物(10.8%)為主，其次是降壓藥(9.2%)、抗生素(7.7%)；中藥類致肝衰竭共38例，包括中草藥15例(23.1%)、中成藥23例(35.4%)；生物制劑中以保健品多見(20.0%)。老年DILF可能與以下因素有關：(1)老年人因各臟器的組織結構和生理功能均有不同程度的退行性改變，從而影響了藥物在體內的吸收、分布、代謝以及排泄過程[13]。(2)可能與老年疾病特點有關，如隨著年齡的增長，心、腦血管等慢性疾病的患病率增高。曾有文獻[14]報道糖尿病、高血壓、高齡、肝膽疾病、免疫功能失調等因素很可能使服藥者對藥物的易感性增高，更容易引起肝損傷。本研究結果與其相符。(3)可能與我國國情有關，多數人認為中藥“純天然、無毒性”，但中草藥組成和用法相當復雜，如中草藥品種混淆、炮制不當、有害物質污染等質量相關因素，以及中西藥配伍、未辨證用藥、患者自身體質等影響因素的復雜性，造成中草藥相關肝損傷。(4)部分患者偏信祖傳秘方和中藥保鍵品，更增加了暴露的機會，嚴重者可發展為肝衰竭[15]。

研究[16]發現DILF不同于病毒性、自身免疫性肝衰竭，DILF呈急性或亞急性肝衰竭表現，起病較急，病情重，進展迅速，并發癥較多，治療難度大，預后差。在美國，DILI已成為ALF最常見的病因，約占60%[17]。在我國，DILI亦成為導致SALF原因的第1位(29.15%)，ALF原因的第3位(17.95%)[18]。本研究中ALF 12例(18.5%)，SALF 53例(81.5%)，SALF比例稍高于國內范作鵬等[19](66.7%)和李娟等[20](52.6%)報道。

本研究中，最常見的并發癥為電解質紊亂、胸水合并腹水以及HE，該結果與既往本院的報道[21]一致。治療無效組在感染方面多見于肺部感染(46.2%)，其次是腹膜炎(41.0%)，HE 27例(69.2%)，肝腎綜合征22例(56.4%)，消化道出血8例(20.5%)。HE及肝腎綜合征均為終末期肝衰竭的致命性并發癥，已有大量研究[22-23]表明這些并發癥的出現高度提示預后不良，病死率極高。通過電話隨訪本研究中自動出院的23例患者均死亡。國內外報道[24-25]DILF病死率為52%～77%。本研究顯示，治療無效率高達60%，且進一步證實了HE、肝腎綜合征、消化道出血、感染等并發癥的發生與患者預后相關。

綜上所述，老年DILF起病急，主要表現為急性、亞急性肝衰竭，需加強大眾對藥物規范使用知識的普及，提高對中草藥、中成藥、保健品、心腦血管藥、解熱鎮痛藥、抗生素等藥物管控，合理聯合用藥，避免藥物濫用、擅用；用藥過程需密切監測肝功能相關指標。DILF預后不佳，進展快，治愈或好轉率低，臨床工作中需認真采集用藥史，盡量早期診斷及干預治療，及時停用可疑藥物，積極防治并發癥，尤其DILF病程早期患者積極防治HE，維持水電解質平衡，對改善預后具有積極意義。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：王麗蘋、何婷婷負責提出研究選題，實施研究過程，起草論文，修訂論文，終審論文；崔延飛、王仲霞、朱云、景婧負責統計分析，設計論文框架；孫永強、許文濤、余思邈、桑秀秀、田淼、王立福負責調研整理文獻，采集整理分析數據；王睿林負責設計研究方案，技術或材料支持，指導性支持。