高密度脂蛋白膽固醇對HBV相關慢加急性肝衰竭嚴重程度及預后的預測價值

徐 英，黃小平，陳 麗，孫 蔚，李文婷，王 艷，甘建和

蘇州大學附屬第一醫院 感染科，江蘇 蘇州 215000

HBV相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是由HBV引起的嚴重肝損傷，導致肝臟的合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙，從而出現一系列表現的嚴重臨床癥候群。肝臟是血脂代謝的重要場所[1]，肝衰竭患者常出現血脂水平異常，并與疾病的嚴重程度相關[2]。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)從肝外組織將膽固醇轉運到肝臟進行代謝，再分泌到膽汁中排出體外，已知其是動脈粥樣硬化性心臟病的危險因素[2]，但其還與機體的炎癥反應有關[3]。HDL-C是生化檢查的常規化驗指標，獲取方便，本研究旨在探討HDL-C對HBV-ACLF預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取蘇州大學附屬第一醫院感染科2015年1月—2019年1月收治的肝病患者，根據病情發展的不同階段，收集了HBV-ACLF患者42例(HBV-ACLF組)，HBV相關肝硬化患者30例(肝硬化組)，HBV活動性肝炎25例(慢性肝炎組)，并選取同期健康者24例(健康組)。排除與納入標準：HBV-ACLF組按照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[4]標準納入，并排除入院時即存在感染，合并其他自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、遺傳代謝性肝病、代謝相關脂肪性肝病、高脂血癥、高膽固醇血癥、冠心病、動脈粥樣硬化血管病、高血壓病、糖尿病、結締組織病、惡性腫瘤，服用他汀類、貝特類及膽酸螯合劑等藥物者。肝硬化組按照《肝硬化診治指南》[5]標準納入，慢性肝炎組按照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]標準納入。

1.2 觀察指標 收集患者的一般臨床指標，回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、PT、Alb、TBil、Cr、尿素氮(BUN)、TC、TG、HDL-C、LDL-C、MELD評分。隨訪時間3個月，好轉組為出院3個月內存活者；住院期間死亡、自動出院及行肝移植手術均劃歸為未好轉組。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審批，批號：(2021)倫研批第002號。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件對數據進行分析。不符合正態分布的連續性變量采用M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，進一步組內比較采用Wilcoxon秩和檢驗，采用Bonferroni校正法。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。影響患者預后的獨立危險因素用二元logistic回歸分析，受試者工作特征曲線(ROC曲線)用于分析預測變量的準確性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 肝硬化組、HBV-ACLF組、慢性肝炎組、健康組在PT、Alb、BUN、TBil、TC、TG、HDL-C、LDL-C、MELD評分上差異均有統計學意義(P值均<0.001)(表1)。進一步將各組間HDL-C水平進行兩兩比較分析發現，HDL-C水平在HBV-ACLF組顯著低于肝硬化組(Z=3.821，P<0.001，Bonferroni校正P=0.001)、慢性肝炎組(Z=5.921，P<0.001，Bonferroni校正P<0.001)及健康組(Z=7.228，P<0.001，Bonferroni校正P<0.001)。

表1 一般臨床資料

2.2 HBV-ACLF組不同預后患者臨床資料比較 將HBV-ACLF組分為好轉組與未好轉組進行兩兩比較，結果發現年齡、PT、HDL-C、MELD評分在兩組間差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 HBV-ACLF組不同預后患者臨床資料比較

2.3 HBV-ACLF預后的影響因素 將上述有統計學差異的指標，進一步采用二元logistic回歸分析，結果發現HDL-C(OR=0.003，95%CI：0～0.548，P=0.029)和MELD評分(OR=1.588，95%CI：1.032～2.443，P=0.035)是影響HBV-ACLF預后的獨立危險因素(表3)。

表3 HBV-ACLF預后影響因素分析

2.4 HDL-C對HBV-ACLF預后的預測價值 HDL-C的ROC曲線下面積(AUC)為0.807，截斷值為0.175 mmol/L，敏感度0.706，特異度0.800，95%CI：0.677～0.937，P=0.001，MELD評分的AUC為0.822，截斷值為26.500，敏感度0.760，特異度0.765，95%CI：0.696～0.928，P<0.001(圖1)。

圖1 HDL-C、MELD評分對HBV-ACLF預后預測的ROC曲線

3 討論

HBV-ACLF是由HBV感染引起的嚴重肝損傷而出現的臨床嚴重癥候群，對其病情做出準確及時的評估對指導治療方案及搶救時機有重要意義[4]。在HBV-ACLF中，肝臟合成膽固醇能力下降，膽固醇濃度的下降主要是由HDL-C水平引起[7]；HDL-C是肝細胞膜的主要成分，并且給肝細胞提供能量[8]。因此肝衰竭患者中HDL-C降低，而HDL-C降低又加重了肝損傷[9]。

細菌感染是慢性肝病發展成ACLF的最常見誘因[10]。HBV-ACLF患者易發生感染并發癥[11]，導致其器官衰竭，住院時間延長以及病死率增加[12]。而除了感染以外，肝衰竭患者本身腸道屏障容易被破壞[13]，腸道菌群易位[14]，腸道細菌產生內毒素增加[15]，同時由于肝衰竭患者內毒素清除能力下降，導致患者易發生內毒素血癥。內毒素血癥可以使細胞因子過度生成，一氧化氮酶過表達以及血流動力學變化障礙[3]。細胞因子的過度產生與系統性炎癥有密切關系，在肝衰竭患者中細胞因子水平以及系統性炎癥發生較無肝衰竭患者明顯升高[16]。而HDL-C能中和細菌脂多糖等內毒素，并促進這些產物排泄[17]。Levine等[18]通過轉基因小鼠將血漿HDL-C水平提高了2倍，發現HDL-C能與更多內毒素結合，降低血漿細胞因子水平，相對較低水平的HDL-C有更高的存活率。Fessler等[19]發現HDL-C能夠動員膽固醇，通過Toll樣受體信號通路作用來減輕炎癥反應。故而筆者推斷ACLF患者的HDL-C水平降低，導致其對抗炎癥、內毒素的能力下降，從而導致其更差的預后。Tsai等[3]研究表明在終末期肝病嚴重膿毒癥患者中血清HDL-C以及Apo A-Ⅰ與肝臟的儲備功能以及疾病的嚴重程度呈明顯負相關。

在本研究中4組患者的HDL-C在HBV-ACLF組最低，其次是肝硬化組。進一步比較HBV-ACLF組中預后好轉組及未好轉組，發現未好轉組的HDL-C水平與好轉組比較差異有統計學意義(P<0.05)，這也證實了肝衰竭患者未好轉組相對好轉組膽固醇合成能力更低，內毒素清除能力更差。這與Trieb等[17]的研究結果一致。Logistic回歸發現HDL-C是肝衰竭患者預后的獨立危險因素。通過ROC曲線分析發現，HDL-C為0.175 mmol/L時可以作為預測肝衰竭預后的截斷值，若HDL-C<0.175 mmol/L，則提示患者預后不佳，需要采取最積極的治療方式去搶救患者，比如器官支持、血漿置換、甚至肝移植等，從而提高搶救成功率，減少經濟損失。

本研究為回顧性研究，所選取病例數有限，即使典型但不能代表所有病例的特征；本研究僅為單中心的病例回顧，未來可以擴大樣本量，多中心收集HBV-ACLF患者的資料進行回顧性分析，從而總結規律指導臨床。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：徐英、甘建和負責課題設計，資料分析，撰寫論文；徐英、黃小平、陳麗、孫蔚、李文婷、王艷參與收集數據，修改論文；徐英、黃小平、甘建和負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。