中醫優化治療方案干預糖尿病前期的前瞻性隊列研究

樸春麗，王 涵，吳學敏，王 麗，顧成娟，趙曉華，賴杏榮，張 琦

（1.廣州中醫藥大學深圳醫院<福田>，廣東 深圳 518000；2.長春中醫藥大學，長春 130117）

糖尿病前期患者眾多，是糖尿病、心血管等多種疾病的危險因素。研究[1-2]表明，強化生活方式可以顯著降低糖尿病的發生率。但是，真實世界研究顯示，70%的糖尿病前期患者最終會發展為糖尿病[3]，每年將會有5%～10%的糖尿病前期患者進展為糖尿病，預計2045 年，全球糖尿病患者將達到6.29 億。2017年我國糖尿病患者約1.144 億人，近5 億的成年人處于糖尿病前期，到2045 年約有1.2 億人患有糖尿病[4]。我國目前干預治療糖尿病前期以口服鹽酸二甲雙胍和阿卡波糖等藥物為主，但此種治療方案會存在胃腸道副反應、停藥后復發等情況。中醫藥治療糖尿病前期效果顯著[5]。我們依據IGR 中醫證候分類，結合患者臨床癥狀等特點，因人制宜地展開中醫藥物綜合干預研究，在常規飲食、運動等糖尿病健康教育基礎上根據證候分類特點，應用個體化的中醫辨證論治干預措施治療，通過隊列研究分析中醫優化治療方案對糖尿病前期患者糖尿病發生、回歸正常以及中醫療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年3 月－2019 年12 月廣州中醫藥大學深圳醫院（福田）內分泌科門診以及福田區9 家社區康復中心的IGR 患者385 例。在生活方式干預基礎上，根據患者隨訪期間的暴露因素（是否接受中醫藥治療）分為中醫優化治療組和生活方式干預組。中醫優化治療組192 例，年齡（48.18±11.31）歲，身高（168.53±5.07）cm，體質量（69.78±4.22）kg，BMI（24.57±2.33）kg/m2，FPG（6.51±0.22）mmol/L，2 hPG（9.77±0.50）mmol/L，TC（4.76±0.69）mmol/L，TG（4.76±0.83）mmol/ L。生活方式干預組193 例。年齡（49.13±12.33）歲，身高（165.34±8.54）cm，體質量（69.71±3.65）kg，BMI（25.50±2.11）kg/m2，FPG（6.61±0.202）mmol/L，2 hPG（9.88±0.41）mmol/L，TC（4.68±0.63) mmol/L，TG（4.93±0.91）mmol/ L。2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2診斷標準 參照中華醫學會糖尿病學分會《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[6]建議的IGR 診斷標準：口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）負荷后2 h 靜脈血漿血糖≥7.8 mmol/L（140 mg/dL）且＜11.1 mmol/L（200 mg/dL），且空腹靜脈血漿血糖（FPG）＜7.0 mmol/L（126 mg/dL）。

1.3 納入及排除標準 納入標準：1）符合IGR 診斷標準；2）年齡1 8～8 0 歲；3）簽署知情同意書；4）患者能提供詳細的隨訪信息。排除標準：1）近3 個月內連續使用降糖類藥物人群；2）1 型糖尿病和2 型糖尿病（T2DM），妊娠糖尿病，繼發性糖尿病和其他特殊類型的糖尿病患者；3）內分泌失調引起的甲狀腺功能亢進癥或甲狀腺功能減退癥；4）難以控制的高血壓/低血壓，收縮壓≥200 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa）或舒張壓≥110 mm Hg；或者收縮壓≤90 mm Hg 或舒張壓≤60 mm Hg；5）合并各種急性感染，或伴有嚴重感染、重度貧血、中性粒細胞減低癥者；6）伴有其他重大疾病，如活動期或未經治療的惡性腫瘤，或惡性腫瘤臨床緩解不足；7）嚴重肝腎功能障礙（ALT 大于正常上限的3 倍，肌酐大于132 μmol/L）；8）懷孕、哺乳期婦女，以及未采取有效避孕措施的育齡婦女；9）正在參加其他任何臨床試驗者。

1.4 治療方法

1.4.1 生活方式干預組 包括飲食控制和運動療法，結合患者自身具體情況進行指導，每日飲食總熱量至少減少400～500 kcal（1 kcal=4.184 kJ），飽和脂肪酸攝入占總脂肪酸攝入的30%以下；每周至少進行150 min 的中等強度體力活動。

1.4.2 中醫優化治療組 包括在生活方式干預基礎上進行中醫辨證施治。中藥辨證論治：濕熱蘊脾證，半夏瀉心湯（《傷寒論》）加減。半夏、黃連、厚樸、佩蘭等。加減，脘腹痞滿，頭暈沉重加佩蘭、藿香、桑白皮；肺有燥熱加地骨皮、知母。肝郁氣滯證，四逆散（《傷寒論》）加減。柴胡、枳實、白芍、石斛等。加減，納呆加焦三仙；抑郁易怒加牡丹皮、赤芍；眠差加炒酸棗仁、五味子。脾虛濕盛證，六君子湯（《校注婦人良方》）加減。沙參、白術、茯苓、陳皮、山藥、佩蘭等。加減，倦怠乏力加黃芪；食欲不振加焦三仙；口黏膩加薏苡仁、白蔻仁。氣陰兩虛證，七味白術散（《醫宗金鑒》）加減。黃芪、沙參、山藥、白術、葛根、陳皮、麥冬等。加減，氣短汗多加五味子、山萸肉；口渴明顯加天花粉、生地黃。辨證運用中成藥：津力達顆粒用于氣陰兩虛證；金芪降糖片、降糖消脂膠囊用于濕熱蘊脾證；越鞠丸用于肝郁氣滯證；參術調脾顆粒用于脾虛痰濕證。辨證運用針刺療法：主穴，胰俞、脾俞、三陰交。配穴，濕熱蘊脾者，加曲池、內庭；肝郁氣滯者，加太沖、天樞；脾虛濕盛者，加足三里、豐隆、陰陵泉；氣陰兩虛者，加足三里、內關、太溪。每日留針30 min，隔日1 次，治療4 周為1 個療程。

1.4.3 隨訪方法 通過多種聯系方式（手機、微信、郵箱、傳真）與患者保持聯系，定期預約患者來醫院門診或者社區康復中心隨訪，隨訪人員經醫院內分泌科統一培訓，對患者的病情，理化檢查，治療等方式進行觀察。隨訪觀察時點分別為入組后12、24、48 周，隨訪結束時間為2019年12月1日。為提高患者依從性，減少研究過程中因為患者失訪導致的偏倚，我們在醫院和社區康復中心定期開展糖尿病科普型教育，使患者正確認識到糖尿病的發生、發展、轉歸預后。同時，研究者應認真核對患者住址及聯系方式，疾病進展情況。在復查前1 周內，與患者聯系預約醫院或者社區康復中心進行隨訪。研究者用統一的標準化流程對患者的疾病結局指標進行測量，采用的檢測設備均通過國家ISO 15189 醫學實驗室認證。

1.5 結局指標

1.5.1 主要結局指標 糖尿病發生率：糖尿病發生定義為OGTT 結果被診斷為2 型糖尿病，且1 周以后復查OGTT 仍被診斷為2 型糖尿病的受試者，即糖尿病發生，糖尿病發生率=糖尿病病例數/ 總病例數×100%。轉為正常率：轉為正常定義為根據OGTT 結果為空腹血糖＜6.1 mmol/L 且餐后2 小時血糖＜7.8 mmol/L，轉為正常率=轉為正常病例數/總病例數×100%；按符合方案分析（PPS）及意向性分析（ITT）對2 組隨訪期間終點事件例數進行比較。

1.5.2 次要療效評價指標 糖化血紅蛋白（HbA1c），空腹血糖（FBG），餐后2 小時血糖（2 h PG），體質量指數（BMI），血清總膽固醇（TC），三酰甘油（TG）。

1.5.3 糖尿病前期中醫辨證分型 對暴露組的辨證分型分布進行描述，統計每一辨證分型的出現頻率。

1.5.4 安全性指標 血常規，尿常規，肝腎功能，心電圖，不良事件。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析，計量資料進行組間比較時，檢驗其正態性，若服從正態分布，采用成組設計資料的t檢驗，若不服從正態分布，則采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。對于分類變量的缺失采用“最差情況的演示分析”方法（即將治療組失訪的病例作為治療失敗或無效，而將對照組失訪的病例作為成功或有效）進行處理。以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1隨訪完成情況隨訪時間12～48 周，平均24 周。本研究主要分析2 組在隨訪第12、24、48 周時的數據。在第48 周隨訪時，中醫優化治療組失訪29 例，生活方式干預組失訪22 例，見表1。

表1 隨訪完成情況

2.2 糖尿病前期中醫辨證分型出現頻率 通過對192例患者進行辨證分型，總結歸納出各癥候的占比，見表2。

表2 糖尿病前期中醫辨證分型出現頻率 例/%

2.3 主要結局指標 經過48 周，患者轉為糖尿病138例（中醫優化治療組53 例，生活方式干預組85 例）；轉正常159 例（中醫優化治療組96 例，生活方式干預組63 例）；仍穩定為糖尿病前期患者88 例（中醫優化治療組43 例，生活方式干預組45 例）。中醫優化治療組轉糖尿病率為27.60%，生活方式干預組轉糖尿病率為44.04%，組間比較差異明顯（P＜0.01）；中醫優化治療組轉正常率為50%，生活方式干預組為32.8%，組間比較，差異明顯（P＜0.01）。見表3，表4。

表3 2 組糖尿病發生情況比較 例

表4 2 組轉為正常情況比較 例

2.4 次要療效評價指標 2 組空腹血糖治療前后差值分別為：中醫優化治療組0.85 mmol/L，生活方式干預組0.52 mmol/L，組間比較，差異明顯（P＜0.05）。2 組治療前后各項次要觀察指標比較見表5，表6。

表5 2 組隨訪前后血糖指標比較

表6 2 組隨訪前后體質量指數 與血脂指標比較

2.5 安全性分析 2 組隨訪期間，血常規及肝功能等無明顯改變，組內及組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。2 組在受試期間均無不良事件發生。

3 討論

糖尿病前期是以高血糖為特征的處于正常血糖水平和糖尿病高血糖之間的糖代謝異常的狀態。根據我國最新糖尿病流行病學調查顯示，糖尿病患病率由9.7%上升至11.6%，糖尿病前期的患病率由15.5%上升至50.1%[7]，已成為我國重要的公共衛生問題。早期發現糖尿病前期人群，并進行早期干預治療，不僅可以降低糖尿病的發生風險，而且對于預防心腦血管疾病的發生有著重要意義。

根據中華中醫藥學會糖尿病分會《糖尿病前期診療標準》，中醫學將糖尿病前期歸屬于“脾癉” 范疇[8]。《素問·奇病論》曰：“病有口甘者，此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，……治之以蘭，除陳氣也”。筆者認為糖尿病前期患者由于長期過食肥甘厚味和缺乏運動，過食致使胃納太過、脾運不及，損害脾胃運化功能，導致脾氣不能散精，不能“為胃行其津液”，留滯不化，繼而中土壅滯，升降失常；土壅易致木郁，加之少動，全身氣機滯澀，肝氣疏泄失常。此期患者病機特點是以食郁為先導的氣、火、痰、濕、血六郁聚于中焦，形成“中滿”。故在辨證施治時，應顧及前因后果。中滿者，應運化脾胃、調暢中焦；土壅木郁者，應疏肝解郁；內熱因中滿而生者，應清熱健脾；熱傷津液者，應清熱生津、固護陰津。

目前，現代醫學治療糖尿病前期主要通過糖尿病教育、飲食控制、加強運動、口服藥物等方式，但由于西藥引起的不良反應，如胃腸道反應、頭暈、水腫、低血糖等，導致糖尿病前期患者治療依從性差。通過中醫藥辨證施治，不僅可以減少其副作用，并能夠更好地改善患者的臨床不適癥狀，從而提高患者依從性。這是中醫中藥的優勢所在，也是中醫上工治未病思想的具體體現。

中醫藥治療糖尿病前期的研究較多，并取得了一定的療效[9-11]。但這些研究多為隨機對照試驗，由于干預措施多為固定的中藥配方或中成藥，治療手段較為單一，很難體現中醫辨證論治的優越性，故本研究采取前瞻性隊列研究。通過48 周的研究觀察，結果得出中醫優化治療組的轉糖尿病率為27.60%，生活方式干預組為44.04%，相對風險RR值為0.63，中醫優化方案較生活方式干預，降低糖尿病發生風險可達36%。從血糖轉歸情況來看，中醫優化治療組的轉正常率為50%，生活方式干預組為32.8%，相對風險RR值為1.52，采用中醫優化方案患者的糖尿病血糖轉歸率較僅采用生活方式干預的患者，血糖轉歸率高52%。結果顯示了中醫優化治療方案對糖尿病前期進展為糖尿病有著明顯預防和逆轉作用。

研究[12-13]僅對糖脂代謝指標進行評價，而對糖尿病前期患者的轉歸情況未做統計，觀察不夠全面，不能夠充分體現出中醫中藥的優勢。本研究中，分別觀察了糖尿病前期患者的轉歸率，經統計發現，中醫優化治療組的患者有53 人轉為糖尿病，比生活方式干預組少32 人，同時中醫優化治療組96 人轉為正常人，比生活方式干預組多33 人，由此可以看出，中醫優化治療方案在治療中運用未病先防、既病防變、瘥后防復進行有效干預，不僅能夠減少糖尿病的發病率，且能夠增加患者信心。在臨床觀察指標評價方面，本研究觀察了糖脂代謝、體脂改變情況，在改善糖代謝（FBG，2 hPG，HbA1C）和TG 的評價上，隨訪48 周后，本研究結果顯示，中醫優化治療方案組相對生活方式干預組均下降，兩者相比具有統計學意義（P＜0.05），提示了中醫優化方案可明顯改善糖代謝，具有良好都臨床獲益性。其潛在的機制可能與中醫優化方案可以通過多途徑、多環節、多靶點調節患者體內糖脂代謝情況，充分體現中醫藥辨證論治，個體化治療的優越性，且安全性高，顯著提高了臨床療效，使患者生活質量得到明顯提高。本研究結果顯示，盡管中醫優化治療組TC、BMI降低的水平尚未到達統計學意義，但其降低TC、BMI的趨勢良好。分析其原因可能與本隊列研究樣本量偏小，檢驗效能低，觀察時間過短，不足以發現2 組疾病進展情況的差異有關。

在對糖尿病前期患者治療措施干預中，將脾癉理論應用于治療中[14-16]，給予個體化的治療方案，期間遵循清熱化濕、疏肝解郁、健脾化濕、益氣養陰等治療原則[17]，對應糖尿病前期患者予以半夏瀉心湯、四逆散、六君子湯、七味白術散等中醫辨證治療干預，并聯合中成藥、針刺等辨證治療，達到內外同治的目的，充分體現中醫“簡、便、驗、廉”之優勢。之所以稱上述治療方法為治療方案，是因為這一治療組合，體現了在臨床治療疾病時，我們更加強調綜合治療的模式。和以往單一治法相比，如單純中藥湯劑口服、單純針灸治療等，該方案充分發揮了各種不同治療手段的優勢和中醫辨證論治的基本原則，將他們有機地整合在一起，臨床療效更加突出。本研究通過對暴露組人群的中醫辨證分型頻次統計發現，氣陰兩虛證和濕熱蘊脾證的患者達60%，這可能與深圳長年有夏無冬、氣候溫熱潮濕以及本地人飲食習慣或生活工作壓力大等因素有關，脾氣虧虛，脾陰不足，內熱而生，形成氣陰兩虛證或濕熱蘊脾證，故在治療上應該考慮這些因素，做到“因時、因地、因人制宜”。如氣陰兩虛證的患者，中成藥選用津力達顆粒。津力達顆粒[18-19]是在“運脾法”治則指導下組方而成的，調理陰陽氣血、調節氣機氣化，兼顧養脾陰、清脾熱、溫脾陽、升脾清、化脾濕及通脾絡等，使脾氣旺而運化健，脾陰足而精自生。

本研究已獲得良好初步結果，但也存在不足。國內外眾多研究表明，在糖尿病前期階段，胰島素抵抗、胰島素敏感性下降及β 細胞功能缺陷已存在[20-21]，而這些生理病理的改變，則會導致糖尿病前期進展為糖尿病。本研究對空腹胰島素、胰島素抵抗指數、β 細胞分泌功能等相關指標尚未觀察，不能夠評估中醫優化方案對改善胰島素抵抗、保護β 細胞等作用。此外，糖尿病前期是一個病情不穩定的臨床階段，為保證試驗的可信度，觀察時間一般較長，國際上臨床試驗干預期普遍在3 年以上，而本試驗中最長的干預期僅為48 周，應通過更長時間的觀察進行進一步評價。本隊列研究僅選取了福田區的患者，首先存在患者人群覆蓋面不夠廣的問題，這對研究結果也會產生一定影響。其次納入人員的年齡基線在48 歲左右，這與以往的研究相比，人群較為年輕，這可能與深圳人口特點有關。故今后需要開展更大樣本、更長周期、更多中心的前瞻性隊列研究，為進一步深入研究中醫優化方案防治糖尿病前期提供更充分的證據。