枳殼煮散聯合阿托伐他汀治療冠心病肝郁氣滯型

崔曉敬，朱云霞，趙春梅，王 君，武 劍，張志強*，王志軍

（1.廊坊市中醫院心內科，河北 廊坊 065000；2.華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）指由于冠狀動脈硬化和/或功能性冠狀動脈痙攣使血管腔狹窄或阻塞，發生冠狀循環障礙，導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病[1]。及時改善脂代謝是控制冠心病的重要措施[2]。阿托伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，可抑制內源性膽固醇調節血脂水平，同時具有獨立于調脂功能的抗炎作用，可通過降脂、抗炎和減少心肌凋亡等多種途徑減少心血管事件發生風險[3]。中醫藥在辨證論治基礎上的個體化治療更具有優勢[4]。中醫將冠心病歸屬于“胸痹”“心痛”等范疇，認為冠心病的基本病機為本虛標實。中醫理論認為，肝氣郁結、氣機不暢可影響經脈運行，臨床也常見患者以胸悶憋氣等氣滯表現為主，而無氣短、乏力、自汗、舌淡、脈結代等氣虛之象，肝郁氣滯為其主要病機，但較少見相關證型中西醫結合治療的報道[5]。本研究觀察枳殼煮散聯合阿托伐他汀治療肝郁氣滯型冠心病的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年1 月－2018 年12 月在我院就診的134 例冠心病患者作為研究對象，采用簡單隨機化法分為觀察組與對照組，各67 例。觀察組，男43 例，女24 例；年齡53～75 歲，平均（66.32±7.08）歲；體質量指數18.8～28.9 kg/m2，平均（24.32±3.14）kg/m2；病程1.8～8.3 年，平均（3.91±1.74）年；合并高血壓41 例，糖尿病34 例。對照組，男46 例，女21 例；年齡55～75 歲，平均（67.08±6.82）歲；體質量指數18.4～29.3 kg/m2，平均（24.58±3.08）kg/m2；病程1.6～8.8 年，平均（4.02±1.87）年。2 組性別、年齡、體質量指數、病程、合并疾病等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參照《中國心血管病預防指南（2017）》[6]中冠心病穩定性心絞痛的診斷標準；中醫辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]對肝郁氣滯的分型標準：心絞痛發作頻繁，伴胸悶、憋氣、胸脅脹痛或攻痛，每因精神刺激而誘發或加劇，舌淡苔薄，脈沉弦。

1.3 納入與排除標準 納入標準：1）年齡40～75 歲，性別不限；2）近6 個月內未發生過心肌梗死；3）依從性良好，可配合研究；4）對研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：1）合并惡性腫瘤者、嚴重肝腎功能異常者；2）心肌炎、瓣膜炎等器質性心臟疾病者；3）合并心臟破裂、心源性休克等嚴重并發癥者；4）合并主動脈夾層、主動脈瘤等外周血管閉塞性疾病者；5）對研究所用藥物過敏者；6）嚴重精神疾病及認知功能障礙者。

1.4 治療方法 對照組入組后完善相關檢查，予健康宣教、飲食指導、運動指導，口服單硝酸異山梨酯膠囊擴張冠狀小動脈，給予阿司匹林腸溶片抗血小板治療，予降壓、降糖等對照處理，同時予阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051408，規格：20 mg）20 mg 口服，每日1 次。觀察組在對照組的基礎上予枳殼煮散加減治療，方藥組成：枳殼9 g，川芎10 g，桔梗6 g，細辛3 g，防風10 g，葛根30 g，甘草6 g。加減：兼有血瘀者，加丹參20 g，炒山梔子10 g；氣郁化火者，加炒山梔子10 g，牡丹皮12 g，黃芩10 g；火熱傷陰者，加生地黃20 g，百合30 g，麥冬15 g；肝氣犯胃者加代赭石30 g，陳皮10 g，半夏10 g；肝脾不和者，加白術15 g，茯苓15 g，陳皮10 g。水煎至200 mL，早晚2 次溫服。2 組均以4 周為1 個療程，均治療2 個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]和《中醫內科學》[8]擬定療效評估標準。顯效：心絞痛等主要癥狀消失或顯著好轉，心電圖恢復至正常心電圖或達到大致正常心電圖；有效：心絞痛等癥狀較前明顯減輕，心電圖明顯好轉但未達大致正常心電圖水平；無效：心絞痛等癥狀較前無改善，心電圖與治療前基本持平；加重：心絞痛等主要癥狀和心電圖均較治療前顯著加重。有效率為顯效加有效患者所占百分比。

1.5.2 中醫癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》內容，選擇胸痛、胸悶、憋氣、胸脅脹痛、舌、苔、脈等癥狀，胸痛、胸悶、憋氣、胸脅脹痛根據癥狀從輕到重得分0～3 分，舌、苔、脈等以有和無定義為1分和0分，原始總得分轉化為標準分，標準分=實際原始分/理論最高原始分×100，得分越高說明癥狀越嚴重。

1.5.3 實驗室檢查指標 治療前后抽取2 組空腹靜脈血，采用全自動生化儀檢測低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）水平，采用酶聯免疫吸附法檢測血NLRP3、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素18（IL-18）、C反應蛋白（CRP）、可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）水平，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供，均嚴格按照說明書操作。

1.5.4 不良反應 觀察2 組治療過程中不良反應發生情況。

1.6 統計學方法 采用SPSS 23.0 軟件進行統計學處理。計量資料采用均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用非參數秩和檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效結果比較 見表1。

表1 2 組臨床療效結果比較（n=67） 例

2.2 2 組治療前后中醫癥狀積分比較 見表2。

表2 2 組治療前后中醫癥狀積分比較（，n =67）分

表2 2 組治療前后中醫癥狀積分比較（，n =67）分

注：與對照組比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.3 2 組治療前后NLRP3、sICAM 及炎癥因子水平比較 見表3。

表3 2 組治療前后NLRP3、sICAM 及炎癥因子水平比較（，n =67）

表3 2 組治療前后NLRP3、sICAM 及炎癥因子水平比較（，n =67）

注：與對照組比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.4 2 組治療前后LDL-C、HDL-C、TC、TG 水平比較 見表4。

表4 2 組治療前后LDL-C、HDL-C、TC、TG 水平比較（，n =67） （mmol/L）

表4 2 組治療前后LDL-C、HDL-C、TC、TG 水平比較（，n =67） （mmol/L）

注：與對照組比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.5 2 組不良反應發生情況比較 2 組用藥過程中無明顯不良反應發生，治療前后血、尿、便常規和肝腎功能無明顯異常。

3 討論

動脈粥樣硬化是急性冠脈綜合征、穩定性心絞痛等冠心病的病理基礎，其中膽固醇沉積刺激進行性巨噬細胞主導的炎性反應占主導地位。動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，動脈粥壁動脈粥樣硬化的形成以單核細胞浸潤為特征，循環單核細胞黏附在激活的內皮細胞上，然后通過內皮細胞連接處浸潤到血管壁，形成損傷性巨噬細胞，進而決定性地參與動脈粥樣硬化的發展和惡化[9]。循環單核細胞黏附于內皮表面是一系列細胞黏附分子如ICAM-1 表達介導的，正常情況下血清中sICAM-1 水平非常低，存在動脈粥樣硬化風險因素的情況下，sICAM-1 顯著升高，研究[10-11]認為sICAM-1 水平是動脈粥樣硬化的預測因子。炎性細胞因子的分泌可改變內皮功能、血管平滑肌細胞的增殖、膠原降解和血栓形成，炎性小體在對感染性微生物和來自宿主蛋白質的分子做出反應時形成，是一種含有多種蛋白質的細胞質大分子蛋白復合物，NLRP3炎癥小體是研究較多的炎癥小體之一，參與無菌炎癥過程[12]。目前NLRP3 形成的機制尚未完全闡明，多種外源性和內源性刺激都可激活NLRP3 炎癥小體，NLRP3 激活可調節Caspase-1 激活，促進炎癥細胞因子如IL-1β 和IL-18 等產生。臨床研究[13]顯示，冠心病患者IL-1β 和IL-18 水平升高與臨床嚴重程度相關。NLRP3 炎癥小體被認為是心肌梗死的重要因素。研究[14]顯示，抑制NLRP3 炎癥小體可限制小鼠心肌缺血再灌注后炎癥損傷。因此NLRP3 炎癥小體和相關IL-1、IL-18 被認為是常規心血管風險的潛在生物標志物。CRP 作為重要炎癥介質，能夠通過激活內皮細胞和促進粥樣硬化的炎癥成分直接參與動脈粥樣硬化的發病過程。研究[15]顯示，與非冠心病患者比較，冠心病患者CRP、NLRP3 炎癥小體及下游因子IL-1β、IL-18 水平均顯著升高，患者血清CRP 與IL-1β、IL-18水平呈正相關，這些研究結果提示炎癥反應是冠心病患者冠脈閉塞的重要機制。阿托伐他汀是治療高血脂和冠心病的重要藥物，研究[16]顯示，阿托伐他汀具有穩定和消退動脈粥樣硬化斑塊的效果，并有獨立于調脂的抗炎作用，其抗炎作用可能涉及抑制NLRP3小體。雖然阿托伐他汀治療冠心病的效果已經得到眾多研究報道，但阿托伐他汀長期服用可導致消化系統、骨骼系統等不良反應。中醫治療冠心病在改善患者癥狀和逆轉病理過程方面均顯示出獨特的優勢。

中醫學無“冠心病”病名，《素問·臟氣法時論》曰：“心痛者，胸中痛，脅支滿，膺背肩胛間痛。”《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》云：“胸病之為病，喘息咳唾，胸病痛，短氣。”因此臨床一般將冠心病歸于“心痛”“胸痹”等范疇。《素問·痹論篇》曰：“ 心痹者，脈不通”“痹……在于脈則血凝而不流。”《素問·脈要精微論》云：“脈者，血之府也，……澀則心痛。”明確提出了心痛是因為“血凝而不流”。中醫學認為，瘀血的產生與氣的功能失常有密切關系，根據中醫氣生血、氣行血和氣攝血的理論，冠心病中瘀血的產生無外乎氣滯血瘀和氣虛血瘀，雖然臨床研究[17-19]顯示冠心病中醫辨證以虛證為主，但仍有接近30%的患者屬于氣滯證型，需要引起臨床關注。中醫學認為，肝藏血，以疏泄條達為用，情緒緊張或暴怒傷肝，肝氣郁結，疏泄失司，氣郁化火，可出現肝陽亢盛，肝氣郁結、氣機不暢可直接影響經脈運行出現血瘀，血滯脈中，脈絡不利，氣血運行閉阻，心失所養，則證見胸痛。氣血運行不暢也會影響自身對痰濁的清除能力，加重經脈瘀滯的改變。現代研究[20]顯示，過度緊張或憂愁思慮，可影響神經體液系統，促使內源性兒茶酚胺生成過多，誘導血小板聚集，便于血栓形成；脂質代謝紊亂，血漿總膽固醇升高，高密度脂蛋白下降，便于脂質在血管壁沉積，導致動脈粥樣硬化斑塊形成，這些可以部分解釋肝郁氣滯所致冠心病的機理。

枳殼煮散源自《普濟本事方》，是治療悲哀煩惱傷肝氣的良方，《普濟本事方》解釋為：枳殼氣味苦寒，入足太陰；細辛氣味辛溫，入足少陰；桔梗氣味苦辛平，入手太陰；防風氣味辛甘微溫，入足太陽；川芎氣味辛溫，入足少陽、厥陰；葛根氣味辛甘平，入足陽明；甘草氣味甘平，入足太陰，能緩藥之性。此由肝氣不舒，故用苦降升散之藥，再佐以甘緩，使升降不致偏勝也，全方共奏疏肝理氣之效果。現代藥理學[21-26]研究顯示，枳殼有效成分枳殼總黃酮可促進膽固醇在腸道的排泄從而降低血脂，水提取物可增強動脈粥樣斑塊的穩定性；桔梗有效成分桔梗總皂苷具有較強降血糖、血脂作用，桔梗皂苷D、桔梗皂苷D3 可通過劑量依賴的方式抑制炎癥因子分泌；防風有效成分可保護LPS 誘導的急性炎癥反應，具有潛在的抗炎價值；葛根提取物可降低食源性高脂血癥大鼠的血脂水平，減輕脂質過氧化程度，延緩動脈粥樣硬化進展；川芎有效成分可抑制Fpn1 敲除誘導的炎癥因子升高，抑制NLRP3/NK-κB-I L-1β 途徑是其重要作用機制；細辛有效成分可激活AKT1 蛋白保護線菌，同時可通過單獨抑制炎癥反應，減緩炎癥反應導致的冠脈粥樣硬化。

本研究結果顯示，觀察組有效率高于對照組，且血脂（LDL-C、HDL-C、TC、TG）、炎癥指標（NLRP3、sICAM、CRP、IL-1β、IL-18）和中醫癥狀積分改善狀況均優于對照組，2 組均未見明顯不良反應。本研究結果提示，枳殼煮散聯合阿托伐他汀治療冠心病可改善炎癥反應程度，減輕動脈粥樣硬化進展，改善中醫癥狀積分，提高臨床有效率，安全性良好，值得臨床推廣應用。