草果知母湯辨證加減對老年腎病綜合征慢性纖維化的作用

文輝

(桂林醫學院附屬醫院，廣西 桂林 541001)

腎病綜合征是一種常見的腎臟疾病癥候群，以腎小球基膜通透性增加為主要病理改變，常出現低蛋白血癥、高度水腫、大量蛋白尿和高脂血癥等臨床表現，危害嚴重。據統計〔1〕，腎病綜合征的發病率約為3.45%，是腎間質纖維化和慢性腎衰竭的主要病因。研究指出〔2〕，腎病綜合征發展至末期，可進展為腎纖維化，而如何延緩其慢性纖維化進程已成為當前該領域工作者關注的重點。常規采用醋酸潑尼松片、雙嘧達莫片、辛伐他汀片聯合治療老年慢性腎病綜合征以改善其腎功能，降低蛋白尿，有一定作用，但對慢性纖維化的防控作用效果不甚理想〔3〕。中醫學認為，腎病綜合征可歸屬于“水腫”“虛勞”等范疇，以正氣虧虛、肺脾氣虛、風寒濕熱之邪入侵機體為常見病因〔4〕。有研究認為〔5〕，草果知母湯善清熱燥濕、化濁理氣，兼具培育先天、補充后天之職，有利于慢性腎病向愈。此外，草果知母湯可有效緩解單側輸尿管結扎大鼠腎組織纖維化水平，推測也可控制腎病綜合征患者的慢性纖維化〔6〕，但仍需進一步研究。鑒于此，本研究特設計分組對照試驗，重點探討在老年腎病綜合征患者中草果知母湯辨證加減的療效，并驗證該方案是否可控制慢性纖維化。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取桂林醫學院附屬醫院2017年3月至2018年12月收治的94例符合篩選標準的老年腎病綜合征患者，以隨機數字表分為聯合組與西藥組，各47例。聯合組男26例、女21例，年齡60～82歲，平均(71.25±6.58)歲，病程6個月至4年，平均(1.65±0.31)年，參照腎小管間質病變半定量評分標準對病情分度〔7〕：輕度10例、中度29例、重度8例；西藥組男24例、女23例，年齡60～81歲，平均(71.63±6.51)歲，病程6個月至4年，平均(1.62±0.30)年，參照腎小管間質病變半定量評分標準對病情分度：輕度8例、中度30例、重度9例。兩組臨床資料經對比未見差異有統計學意義(P>0.05)。

1.2篩選標準 納入標準：①均符合《臨床技術操作規范：腎臟病學分冊》〔8〕中關于腎病綜合征的診斷標準；②均符合《中醫內科常見病診療指南》〔9〕中關于“水腫”、“虛勞”的診斷標準；③均≥60歲；④均對本研究知情同意。排除標準：①合并其他類型腎臟疾病，如慢性腎衰竭、腎癌等；②伴有2型糖尿病、原發性高血壓、原發性高脂血癥等；③合并腦血管疾病、缺血性心肌病、心臟重大手術史者；④存在肝腎功能障礙者；⑤合并精神障礙者；⑥存在其他類型纖維化病變者，如肺纖維化、肝纖維化等。

1.3方法 西藥組給予常規西藥支持治療(醋酸潑尼松+雙嘧達莫片+辛伐他汀片)，其中醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格：5 mg)口服，初始劑量1 mg/(kg·d)，清晨1次頓服，連用8 w后減量，每2 w減5 mg，直至20 mg/d，此后每2 w減5 mg，最終減至10 mg/d維持治療，共6個月；雙嘧達莫片(亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字H14020968，規格25 mg)口服，50 mg/次，每天3次，共6個月；辛伐他汀片(浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20000009，規格20 mg)口服，20 mg/d，每天1次，共6個月。

聯合組在接受常規西藥支持治療的同時給予草果知母湯辨證加減，組方：半夏、厚樸各20 g，知母、云苓各15 g，草果、黃芩、黃連、陳皮、生姜各10 g，大黃6 g，甘草和黨參各5 g。伴腰痛者加杜仲、懷牛膝和川牛膝各15 g，伴腰冷者加紫河車6 g；伴納差者加焦三仙、雞內金各10 g；伴便溏者加炒白術10 g；伴失眠不安者加酸棗仁20 g，天麻10 g；易感冒者加桑葉10 g，黃芩6 g。水煎服，1劑/d，共6個月。

1.4觀察指標 對比治療前后主癥、次癥評分和總分，主癥包括四肢浮腫、后背怕冷、腰困重、皮膚按之凹陷、小便短赤且泡沫居多，次癥包括發熱、口干不思飲、舌苔厚白、脘悶納呆，主癥各項均在0～6分評價，次癥各項均在0～3分評價，總分為主癥和次癥評分總和，評分越高認為癥狀越重；對比臨床效果，參照《原發性腎病綜合征的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》〔10〕和《中藥新藥臨床研究指導原則》〔11〕擬定，將治療后臨床癥狀消失，尿常規恢復正常，癥狀總分下降≥95%者計為治愈；將治療后臨床癥狀顯著好轉，尿蛋白(+)，癥狀總分下降≥70%且<95%者計為顯效；將治療后臨床癥狀減輕，尿蛋白降低，癥狀總分下降≥30%且<70%者計為有效；將治療后臨床癥狀未見減輕甚或加重，尿蛋白未降低甚或增高，癥狀總分下降<30%甚或不降反增者計為無效。其中治愈、顯效與有效者占比總和為總有效率；對比治療前后血清纖維化指標變化，包括腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑(TWEAK)、血栓蛋白(sTM)、轉化生長因子(TGF)-β1水平，分別于治療前后采集空腹靜脈血經抗凝、離心處理后采用酶聯免疫吸附試驗試劑盒和酶標儀檢測，分別檢測450 nm、470 nm波長處對應的因子水平；對比不良反應。

1.5統計學分析 采用SPSS25.0軟件進行獨立樣本t檢驗、配對t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗。

2 結 果

2.1治療前后主癥、次癥評分和總分 治療后兩組主癥、次癥評分和總分均顯著下降(P<0.05)，聯合組均顯著低于西藥組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后主癥、次癥評分和總分比較分,n=47)

2.2臨床效果 兩組臨床效果分布差異顯著(P<0.05)，聯合組總有效率顯著高于西藥組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床效果比較〔n(%),n=47〕

2.3治療前后血清纖維化指標 治療后兩組血清TWEAK、sTM和TGF-β1水平均顯著下降(P<0.05)，且治療后聯合組上述血清纖維化指標水平均顯著低于西藥組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清纖維化指標比較

2.4不良反應 聯合組有2例腹瀉、1例腹痛、1例面部過敏性皮炎、1例嘔吐、1例皮膚瘙癢，不良反應發生率為12.77%(6/47)；西藥組有1例腹瀉、2例面部過敏性皮炎，不良反應發生率為6.38%(3/47)。兩組不良反應發生率相對比，差異無統計學意義(校正χ2=0.492，P=0.483)。兩組所有出現不良反應的患者癥狀均可耐受，均未接受特殊處理。

3 討 論

腎病綜合征常見的病因有感染、免疫和遺傳等，可造成腎臟組織結構和功能損傷，且可發展出現腎小球損害、腎間質纖維化等病理改變，需在減輕腎臟病變、控制尿蛋白的同時防控慢性纖維化的發生和發展〔12〕。但是目前由于人們對老年腎病綜合征的病因、發病機制認識尚淺，再加上臨床治療方案缺乏特異性，雖然常規治療藥物可發揮積極的作用，但整體效果不甚理想，對慢性纖維化的綜合防控作用也難以令人滿意，有相當一部分患者發展為腎間質纖維化甚至是腎衰竭〔13〕。因此如何增強老年腎病綜合征的療效并對其纖維化病變加強防控仍是當前需要研究的重點內容。

中醫學認為，腎病綜合征可歸屬于“虛勞”、“水腫”等范疇，基本病機為脾腎兩虛、濕濁潴留等，久而久之則虛實夾雜、寒熱護見。當責于肝腎虧虛、脾氣虧損，腎主水，脾主土，土性克水，脾得水濕之氣，脾病不能制水，則水氣獨留于腎。脾氣虧虛，濕熱內阻，則氣機升降失調，腎臟難以有效排出有毒物質。現代中醫學家認為，腎病多虛，以陰虛最為多見，脾為后天之本，腎為先天之源，先天后天相互滋生，脾主運化，腎主水，腎病日久，累及脾臟，以致脾腎同病，水濕內停，脾失健運，水濕之氣熱化，則成濕熱之邪〔14〕。中焦濕熱郁結，濕邪困阻，陽氣大傷，諸臟失養，變證叢生。有研究指出〔15〕，腎病綜合征水濕內停之癥甚重，燥熱內生，致使清氣不升、濁氣不降，久而久之則病變淫邪侵入內里，引發腎間質纖維化，需以清熱燥濕、化濁理氣、健脾養身為治則，方可增強腎臟氣化的能力。

本研究結果說明對老年腎病綜合征患者采用草果知母湯辨證加減治療可顯著減輕其臨床癥狀，增強療效。草果知母湯出自《溫病條辨》，可治中焦熱邪郁結、濕熱困阻、水飲內停而致陽氣大傷之癥。老年腎病綜合征多有陰虛、水濕、燥熱之邪，草果知母湯兼具清熱化濕、調護脾胃、補腎益腎之效，屬對癥施治。草果知母湯中以草果、半夏、知母為君藥，草果歸脾胃經，氣味濃厚、辛溫燥烈，燥濕理氣，能“溫太陰獨勝之寒”，半夏歸脾肺經，味苦性溫，燥濕和胃，知母入腎經，性寒質潤，苦寒能清瀉陽明獨盛之熱，三者合用，燥濕理氣而不傷陰；厚樸、云苓、黃芩、黃連、陳皮、生姜、大黃、黨參均為臣藥，厚樸燥濕消痰、降濁除滿，云苓健脾利濕、滲水除濕，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，黃連清熱除濕，陳皮燥濕理氣、寬中健脾，生姜溫中生津、祛風散寒，大黃清熱燥濕、理氣解毒，黨參補中益氣、健脾解毒；甘草司調和之職，可調和諸藥。諸藥合用，兼具燥濕理氣、健脾益腎之效。在此基礎上辨證施治，隨癥加減，則諸癥自消、病恙得除。現代藥理研究表明〔16〕，草果知母湯加減在慢性腎臟疾病患者治療中應用有助于改善腎功能，證實該方藥對老年腎病綜合征也有積極作用。此外，本研究表明草果知母湯辨證加減可有效控制老年腎病綜合征患者的慢性纖維化病變。血清TWEAK屬于腫瘤壞死因子家族成員之一，在血管形成、細胞增殖凋亡和機體免疫調節方面均有參與，在腎病綜合征患者中，隨著腎病組織病變的發生和發展，該因子與同源受體FN14結合表達量顯著升高，可加速腎臟間質損傷，促進腎纖維化，需加強控制；sTM是具有抗凝作用的細胞膜蛋白，可促進蛋白C活化，也可與凝血酶結合形成復合物、促進凝血性質改變，正常情況下，該因子在血漿及細胞膜表面穩定表達，與血漿纖維蛋白原呈負相關，在腎纖維化發生后血清sTM含量顯著升高，且病情越嚴重其水平越高，需加強監控〔17〕；TGF-β1屬于一類高效致纖維化細胞因子，可激活成纖維細胞等因子，促使合成細胞外基質，還可減少細胞外基質降解，誘導腎小管上皮細胞轉化形成纖維母細胞，誘導纖維化的發生〔18〕。本研究中采用草果知母湯辨證加減發現血清纖維化指標水平均得到顯著控制，證實該方案可顯著控制老年腎病綜合征患者的慢性纖維化病變。現代藥理證實〔19〕，草果知母湯加減有助于減輕單側輸尿管結扎實驗動物模型腎臟慢性纖維化病變，證實該方案的確可控制慢性纖維化進展。另外，本研究結果提示應用草果知母湯辨證加減治療并不會顯著增多不良反應，患者均可耐受，安全可靠。

綜上，草果知母湯辨證加減治療老年腎病綜合征患者可有效控制臨床癥狀，增強療效，還可控制慢性纖維化病變，安全可靠。