運動改善晝夜節律顛倒介導脂代謝異常的研究進展

陳康華 林文弢 翁錫全 陳玉成 陳志敏

摘 ?要：晝夜節律是由一系列的生物鐘基因組成的反饋調控環路，并且通過這種反饋調控環路對機體進行各方面的調控。近年來發現晝夜節律與脂代謝調節有著顯著的相關性。當晝夜節律顛倒時，機體的脂代謝穩定以及相關調節因子會發生變化，比如脂肪的合成、分解以及轉運等相關酶活性受到影響。而通過運動的方式可以緩解以及消除這種影響。該文通過綜述運動改善晝夜節律顛倒所帶來的影響以及緩解脂代謝紊亂。以期針對倒班工人發生肥胖病尋找解決方案并提供依據。

關鍵詞：晝夜節律 ?脂代謝 ?運動 ?倒班工人

中圖分類號：R589 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A文章編號：1672-3791（2021）03（a）-0221-04

Research Progress of Exercise Improving Circadian Rhythm Reversal and Mediating Abnormal Lipid Metabolism

CHEN Kanghua1 ?LIN Wentao1 ?WENG Xiquan1 ?CHEN Yucheng1 ?CHEN Zhimin2

（1.Guangzhou Sports University; 2.South China Normal University， Guangzhou， Guangdong Provine， 510000 ?China）

Abstract：Circadian rhythm is a feedback regulation loop composed of a series of clock genes and clock control genes through which all aspects of the body are regulated. Circadian rhythm is very close to regulating lipid metabolism. When the circadian rhythm is disturbed， the body's lipid metabolism will change in different aspects， such as food intake， fat synthesis， fat decomposition and fat transport. This effect can be mitigated and eliminated through exercise. This paper reviews the literature on the effects of high-intensity intermittent exercise on the improvement of circadian rhythm and the alleviation of lipid metabolism disorders.

Key Words： Circadian rhythm;Lipid metabolism;Movement;Shift workers

晝夜節律（circadian rhythm）是指生命活動以24 h左右為周期的變動。又稱近日節律。無論是植物光合作用還是動物的攝食，無論是行動還是睡眠等行為都存在節律震蕩。人體生理功能、學習與記憶能力、情緒、工作效率等也有明顯的晝夜節律波動。因此晝夜節律與人類的活動有著非常密切的關系。隨著工業的發展，人們的生活方式發生了巨大的轉變。比如，上夜班、打游戲和看球賽等，這種白天與黑夜顛倒的生活方式極易造成脂代謝的紊亂，進而產生脂肪堆積，最終引起機體肥胖的發生。研究表明運動可以改善血脂、減少腰臀比和降低體重等。對于倒班工人來說這是一種較好的干預手段。

1 ?晝夜節律與脂代謝

1.1 晝夜節律的組成以及分子機制

晝夜節律主要由中樞生物鐘和外周生物鐘組成。對于哺乳動物，中樞生物鐘主要是位于下丘腦腹側的視交叉上核（SCN），是晝夜節律的起搏器，又稱為主生物鐘[1]。外周生物鐘主要位于心、肺、腎、肝、脾等外周組織中。當機體感受到光刺激時，視網膜上的黑視蛋白感受外界光照變化后，由視網膜神經節細胞將信號通過視網膜下丘腦傳遞至SCN，啟動SCN生物鐘基因的表達。之后SCN介導生物鐘基因的信號經神經纖維傳至腦的其他部位，通過控制自主神經系統和內分泌系統，從而調控人體的生理活動。晝夜節律除了受到光的刺激后對生命活動產生影響外，也會對溫度、攝食以及化學因子等環境刺激的信號產生反應。生物鐘基因CLOCK、BMAL1和NPAS2是晝夜節律基因中的正調節因子，這些正調節因子可以形成異源二聚體比如CLOCK/BMAL1或者BMAL1/NPAS2。異源二聚體可以激活隱色素（cry1和cry2）與周期家族基因（per1、per2和per3）等負調節因子的表達。隨著cry和per蛋白不斷積累，又開始抑制CLOCK/BMAL1或者BMAL1/NPAS2異二聚體對自身的進一步轉錄，之后cry和per蛋白又開始降解。另一方面，CLOCK/BMAL1或者BMAL1/NPAS2異源二聚體還與靶基因（REV-ERBα和RORα）結合驅動轉錄，孤兒核受體REV-ERBα和RORα既是CLOCK/BMAL1 異二聚體的靶基因，同時也能反饋作用于BMAL1。REV-ERBα可以與BMAL1結合抑制BMAL1的轉錄，RORα則可以促進BMAL1的轉錄。DEC1和DEC2轉錄因子通過直接結合抑制 CLOCK/BMAL1的活性。以上的這些環路都屬于晝夜節律的正反饋調節，這種反饋完成基因表達周期約需要24 h左右。

1.2 晝夜節律顛倒對脂代謝的影響

1.2.1 晝夜節律調控脂肪合成基因

脂肪主要由脂肪酸和甘油三酯合成。其中脂肪酸形成途徑是：由糖氧化分解成乙酰CoA，然后羧化為丙二酰CoA，再由脂肪酸合成酶以及其他酶的調節通過一系列的反應合成脂肪酸。甘油由糖酵解生成的磷酸二羥丙酮轉化而成。脂肪酸再與甘油合成脂肪并由血液運輸到脂肪組織儲存。脂肪合成的場所主要在肝臟、脂肪組織和小腸中進行。脂肪合成的過程中需要很多酶的調節，這些酶絕大部分具有晝夜節律震蕩性。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）是重要的細胞分化轉錄因子，在哺乳動物的脂肪組織、血管平滑肌組織、心肌組織中均有表達。Benedetto團隊研究發現，per2基因可以阻斷PPARγ的表達，當敲除小鼠的per2基因以后，脂肪分化與堆積明顯增多。另外也有研究指出，DEC1也可以通過抑制PPARγ的表達來減少脂肪的生成[2]。DEC1和DEC2還可以抑制固醇調節元件結合蛋白-c1（SREBP-1c）的轉錄從而抑制脂肪在肝內形成。REVERBα通過調控胰島素誘導因子2（insulin-induced gene 2）來調節固醇調節元件結合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）及其靶基因脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）、乙酰輔酶A羧酶α（acetyl-CoA carboxylase alpha，ACCα）的表達和活性[3]。Guo等研究發現核心時鐘基因Bmal1通過直接轉錄調節Wnt信號通路的基因來抑制脂肪形成。

1.2.2 晝夜節律調控脂肪分解基因

脂肪的分解代謝又稱為脂肪動員。當人體處于饑餓或者長時間低強度運動狀態下，甘油三酯分解為甘油和脂肪酸，甘油轉變為磷酸二羥丙酮并且通過糖酵解和氧化供能。脂肪酸分解成乙酰CoA，再徹底氧化成CO2和H2O并釋放出大量的能量給予人體供能。脂肪的分解離不開兩種酶，激素敏感性酶（hormone-sensitive lipase，HSL）和脂肪組織甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL），HSL主要由脂肪組織分泌，也在胰腺、睪丸、肌肉、腎上腺等組織發現表達。它是一種細胞內的中性脂肪酶，特異性比較弱，能水解甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯和膽甾烯基酯，卻沒有水解磷脂酶活性。ATGL基因在小鼠脂肪組織中表達量最高，睪丸、心肌和骨骼肌次之。它主要參與體內甘油三酯水解第一步的反應，參與脂肪動員過程，能防止脂肪在體內的過度積累，調節機體的生長發育。HSL和ATGL呈現出非常明顯的晝夜節律振蕩[4]。研究發現，BMAL1/CLOCK復合體能夠經過E-box基序與HSL和ATGL的啟動子結合，從而調節脂分解[5]。因此，晝夜節律對與脂肪的分解有非常明顯的調控作用。

1.2.3 晝夜節律調控脂肪轉運

無論是脂肪的合成還是分解，都需要經過一個轉運的過程。這個過程同樣也需要多種調節因子，比如脂肪酸轉運蛋白FATP4、B族I型清道夫受體（SR-BI）和脂肪酸轉移酶（CD36）。這些調節因子在脂肪代謝的過程中起著非常重要的作用。近年來隨著研究的深入，人們發現它們存在晝夜節律震蕩性。Shigeki與他的團隊通過敲除小鼠肝細胞BMAL1基因發現，脂肪轉運基因FABP和CD36的蛋白表達上調。另外，Cav2也是脂肪轉運的一種蛋白，有報道表明，時鐘突變的小鼠的Cav2蛋白也過度地表達。總之晝夜節律調控著這些脂肪轉運因子，當發生紊亂以后，這些因子也會發生顯著的變化。

2 ?運動對脂代謝以及晝夜節律的影響

2.1 運動對脂肪代謝的影響

運動對于人體有著非常積極的影響，可以增加機體的基礎代謝，進而促進脂肪動員。運動還可以抑制脂肪的合成過程，減少脂肪堆積。另外還可以調節脂肪的轉運，有助于脂肪的消耗。Smith等做了一項人體實驗，招募男女相等數量肥胖的受試者，進行6個月高強度和中等強度的訓練，并通過肌肉活檢的方式檢測脂代謝指標發現，肥胖男女與對照組相比，脂肪生成因子固醇調節元件結合1c（SREBP-1c）的含量明顯減少。但是這些研究也有一定的弊端，比如會受到員工的依從性較差和攝食量等因素的影響。對于動物實驗，Masashi通過每天120 min的游泳訓練對小鼠進行干預，發現小鼠肝內的脂肪酸合成酶（FAS）活性顯著降低。還有研究將小鼠分為肥胖組與正常組，造模成功后將給予兩組正常喂食并對肥胖組進行8周的運動干預，發現運動組的FAS與AMPK表達水平明顯的降低。也有多項證明運動可以有效地抑制脂肪的合成代謝，從而達到減脂的效果[5]。運動可以激活cAMP-PKA通路，增加HSL和ATGL的活性，從而促進甘油三酯分解為甘油和脂肪酸。有學者將大鼠分為運動后即刻組、運動后3 h組和運動后24 h組并用急性運動方式進行干預。通過檢測它們的HSL表達水平發現，運動后即刻組的HSL水平最高，運動后3 h組次之，但是運動后24 h基本無變化。可見急性運動可以通過增強HSL的活性來促進脂肪分解。專家通過8周的自由跑輪運動干預肥胖大鼠，發現大鼠的肝臟組織FAS的蛋白表達降低，同時附睪脂肪組織和皮下脂肪組織HSL的蛋白表達水平顯著增加。Takeshi等通過6周的跑臺運動干預研究大鼠的脂肪的分解情況發現，附睪脂肪組織的HSL、ATGL和CGI-58等脂肪分解相關蛋白表達水平升高。提示有規律的運動可以提高脂肪水解相關酶的活性。運動也可以影響脂肪轉運代謝相關因子，從而降低肥胖以及其他慢性疾病的發生率。國內有研究將大鼠分為高脂安靜組和高脂運動組，運動組給予10周的跑臺運動進行干預，發現高脂喂養大鼠的肌肉組織CD36表達水平高于正常大鼠，高脂喂食運動組的肌肉組織CD36表達水平較高脂安靜組顯著下降。也有學者研究[6]，通過給予大鼠8周的跑臺運動干預后，與上述結果一致，骨骼肌的CD36表達水平明顯減少，提示運動有助于脂肪的轉運。

2.2 運動對晝夜節律顛倒的影響

自從18世紀發現晝夜節律以來，越來越多的研究表明晝夜節律顛倒對人體產生不利的影響。從宏觀角度來看，節律的顛倒會導致機體免疫功能下降、損壞生殖功能、刺激胰島素抵抗、腫瘤細胞生長、肥胖等。從微觀角度看來，晝夜節律的顛倒會導致生物鐘基因的缺失，如BMAL1、CLOCK和NPAS2等。這些基因的缺失可以介導其下游調控的基因或激素的紊亂，最終危害人體健康。研究表明運動可以調節心率和體溫相位。有規律的運動能夠使人體晝夜節律的相位延遲，可見運動對晝夜節律有著積極方面的影響，甚至逆轉晝夜節律顛倒所帶來的損傷。研究顯示，將有睡眠障礙的老年人分為兩組，分別為中午休息半小時的小組和晚上進行中強度運動的小組。結果兩組老人的晚上喚醒率和睡眠質量顯著地提高了。這表明運動與午休都可以獲得同樣的效果。運動對褪黑素的影響也非常顯著，Yujiro等人讓15名受試者提前8 h睡眠，實驗持續12天，同時一天2次自行車運動。結果發現，運動能夠使受試者的褪黑素重新回歸同步水平。對于骨骼肌，也有研究表明，通過敲除clock時鐘基因，發現小鼠的過氧化物酶體增殖激活受體-脂肪共激活因子1（PGC-1）和線粒體轉錄因子表達水平下降，并且線粒體含量減少，因此運動耐力也降低。之后通過耐力運動進行干預，結果發現PGC-1和線粒體轉錄因子均有改善，運動耐力也有顯著的提高。Schroeder等研究人員移除小鼠的血管活性腸肽，這種神經遞質缺失會引起心率與體溫的異常以及生物鐘基因per減少。他們通過轉輪的方式使小鼠運動，結果發現運動可以增加per的表達。節律的紊亂也會從多方面地促進脂肪代謝的異常，有研究發現，通過運動可以逆轉脂肪堆積和減少肥胖的發生。

2.3 運動改善倒班工人脂代謝異常

倒班的工作人員，比如護士、地鐵工人和城市清潔工等經常在夜間工作的人群，肥胖發生率較一般工作者要高很多。而運動可以改善血脂、降低體成分和減少內臟脂肪。Lim和他的團隊招募30名倒班工人進行一項實驗，以每天30 min的間歇運動進行干預。10周后對比他們實驗前后的血脂水平發現，運動可以有效地降低倒班工人的血脂水平，同時他們的身體成分也較運動前有所改善。也有學者研究，通過招募73名賭場工作者并通過24周的有氧運動干預，發現他們的腰圍和最大攝氧量顯著性改善。

3 ?結語

隨著社會的發展，人們的生活也隨之改變，不管是倒班職業的增多，還是現在的年輕人的夜間活動多樣化和平繁化，都會給機體帶來一定的消極影響，肥胖是其中較為具有代表性的一種。運動可以緩解這種由于晝夜節律顛倒而導致的脂代謝失衡。但是目前研究大多集聚在宏觀層面，涉及到分子通路層面的研究很少。該文綜述了運動對晝夜節律顛倒與脂肪代謝的影響，并且發現脂肪合成、分解和轉運等相關基因呈現出晝夜節律的震蕩性，一旦節律受到影響，相關調節酶也隨之而變化。而運動可以改善血脂異常和減輕體重，逆轉上述3個途徑相關基因的失衡，延遲晝夜節律的相位等。因此運動是否可以作為對晝夜節律顛倒人群最佳干預手段引發了很多學者的思考。

參考文獻

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[3] 邢陳，顧曄，宋倫.晝夜節律在代謝調控中的作用[J].軍事醫學，2017，41（7）：618-622.

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[6] 張靚，董澤源，馬謹，等.跑臺運動對高脂飲食誘導的肥胖大鼠骨骼肌肌聯素表達的影響[J].中國運動醫學雜志，2016，35（6）：547-552.