咪達唑侖在兒童癲癇持續狀態治療中的應用

郭 楠 張 夢

1.河南省開封市兒童醫院兒科 (河南 開封 475000)

2.開封衛生學校 (河南 開封 475000)

癲癇持續狀態或稱癲癇狀態(status epilepticus，SE)，指持續性頻繁癲癇發作30min以上且期間無意識恢復情況的病理狀態，是兒科最常見的的神經系統急癥、重癥，可導致不可逆的嚴重腦損傷甚至死亡，其在兒童中的病死率達到2%～7%[1]。SE的常用控制藥物包括安定(DZP)、勞拉西泮(LZP)、地西泮、苯巴比妥等[2]，現多采取靜脈給藥，但據臨床研究報道顯示這些藥物對患兒易產生不良反應，影響其臨床治療效果。也有許多口服類抗癲癇藥物，但起效較慢，在患兒癲癇已經發作的狀態下也無法進行口服。咪達唑侖(MDZ)是一種新型的苯二氮卓類藥物(BDZs)，可快速通過血液循環系統進入組織細胞間起效，且經大量臨床實例研究發現其療效穩定、副作用對較少[3-4]，適合SE臨床治療使用。為檢驗其臨床價值，以本院80例SE患兒為研究對象，使用對照法研究MDZ的臨床應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2019年6月我院兒科收治的80例SE兒童為研究對象，用隨機數表法分為兩組，各40例。對照組男23例，女17例，平均年齡(6.86±1.24)歲，平均體重(15.37±3.67)kg，原發性癲癇13例，繼發性癲癇27例；觀察組男24例，女16例，平均年齡(6.75±1.27)歲，平均體重(15.84±4.61)kg，原發性癲癇12例，繼發性癲癇28例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。本研究經醫學理論會批準通過。

納入標準：癲癇持續發作30min以上，或連續多次發作且意識無自主恢復30min以上者；年齡9歲以下；心肺功能正常；患者及其家屬自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：精神分裂癥、失眠癥患者；肌無力患者；伴發嚴重感染性疾病；近期有使用免疫抑制劑歷史；對苯二氮卓類藥物過敏者。

1.2 治療方法兩組患者入院后均給予低流量吸氧治療，取壓舌板置入患者口腔防止患者咬傷自己，并便于排除呼吸道分泌物，建立靜脈通道電解質平衡，監測生命體征。對照組患者經靜脈注射給予地西泮(天津金潭藥業有限公司，國藥準字H20142816)，劑量為0.3～0.5mg/kg，同時肌肉注射苯巴比妥(天津金潭藥業有限公司，國藥準字H20154018)5.0～15.0mg/kg，密切觀察患兒情況適當加減藥量；觀察組患兒經靜脈推注MDZ注射液(江蘇九旭藥業有限公司，國藥準字H20153019)0.1～0.2mg/kg，待病情控制后再以1μg/(kg·min)的輸液速度進行靜脈持續給藥，若仍出現癲癇發作則加快輸液速度，最大劑量為8μg/(kg·min)。若癲癇停止發作則降低藥量直至停用。

1.3 觀察標準

1.3.1用藥情況 將開始用藥至患兒初次意識恢復的時長為起效時間，比較兩組患兒的起效時間與病情控制時間。

1.3.2 生化指標 治療前后抽取患兒靜脈血，3000轉/min離心10min后取血清用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測其中神經肽Y(neuropeptide Y，NPY)、甘丙肽(galanin，GAL)、腦源性神經生長因子(brain-de-rived nerve growth factor，BDNF)、S100B蛋白的含量。

1.3.3 不良反應 記錄患兒出現血壓降低、心率下降、呼吸抑制等不良反應的情況。

1.4 療效標準有效：出院時癲癇發作停止，意識清醒，且留院觀察兩天無癲癇發作情況。部分有效：出院時仍有間歇癲癇發作，但發作頻率顯著下降，間期有神志恢復情況。無效：出院時仍持續或頻繁發作癲癇，短暫意識恢復或無意識恢復。部分有效及有效均計入有效率。

1.5 統計學方法用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，計量資料表示為(±s)，采用t檢驗，計數資料用百分比表示，采用χ2或連續性校正χ2檢驗，分級資料采用秩和檢驗。檢驗水準為0.05，即P<0.05，差異存在統計學意義。

2 結 果

2.1 用藥情況觀察組患者起效時間與控制時間均顯著少于對照組患者所需時間，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者用藥情況比較

2.2 患兒血清中NPY、GAL、BDNF、S100B含量對比兩組患兒治療后血清中NPY、GAL、BDNF、S100B含量低于同組治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后NPY、GAL、BDNF、S100B含量組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒血清中NPY、GAL、BDNF、S100B含量對比

2.3 療效觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者療效比較[n(%)]

2.4 不良反應觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況對比[n(%)]

3 討 論

SE是一種古老神經系統紊亂狀態，患者臨床表現為強直-痙攣、意識喪失、偶見代謝性酸中毒及低血糖。30min的發病定義來源于80年代的狒狒癲癇實驗，研究者發現癲癇狀態持續超過30min的狒狒受到了不可逆轉的腦損傷[5]，現今被廣泛認可的SE定義也是基于此研究結果修改而來。隨著研究進展深入，腦電圖檢測反映出持續5min以上癲癇發作的患者已出現SE的病理特征[6]。幼兒由于腦部結構的特殊性，耐受時間較成人稍長，但總的來說SE急救越早預后越好[7]，在持續發作5min無緩解跡象時即可開始急救用藥，而如此短時間內專業醫療人員難以及時到達，經鼻腔給藥的操作簡便性提供了由患者監護人進行第一時間急救的可能性。

關于SE的最早記載出現在公元前的古巴比倫，對SE的探究持續至今，其病理依舊無明晰結論，醫學界猜測其發病機制與神經遞質的紊亂有很大關系。成年患者一般由腦血管病變引發，幼兒神經系統處于高速發育階段，結構變化復雜，因此兒童SE發病因素難以明確，可查明病因中發熱占大部分構成比[8]。

MDZ與DZP的結構類似，其抑制癲癇的原理可能與DZP、LZP等二氮卓類藥物一樣，即與γ-氨基丁酸(GABA)受體結合，增強GABA的去甲腎上腺素神經元抑制作用，使中樞神經系統脫離異常興奮的紊亂狀態，阻止癲癇狀態。有研究表明其對DZP等藥物不能起效的難控制SE患者依舊能產生抗癲癇作用[9-10]，其原理尚不明確，但此特性使其成為急救首選藥物。本研究中觀察組比對照組起效快，用藥量少，分析其原因為藥物經鼻腔粘膜吸收可避開首過效應直接進入血液循環，快速達到有效濃度，避免經過腎臟代謝消耗藥量。NPY、GAL都是神經系統中重要的肽類神經遞質，NPY主要分布在海馬體中，GAL參與調控大腦的許多復雜行為，如記憶、情感等；BDNF廣泛分布于神經系統中，促進多種神經元的生長、分化。NPY、GAL、BDNF均被證實與癲癇發病機制存在強相關性[11-12]，S100B含量過高時會促進神經膠質細胞參與腦損傷過程，可作為癲癇發作中腦損傷程度的預后指標，本研究中兩組患者治療后NPY、GAL、BDNF、S100B均出現顯著下降，且治療前后組間均無明顯差異，說明均不會對機體造成較大影響[13]。但對照組患者其不良反應發生率要高于對照組，說明MDZ其安全性要高于地西泮與苯巴比妥，不會對患者呼吸、血壓造成較大影響。且本研究觀察組治療效果也要好于對照組，這與張貝等[14]的研究結果相符。

綜上所述，將MDZ運用于SE臨床治療，具有良好的臨床效果，該藥見效快，對患兒刺激性小，但仍要嚴格控制其劑量，不可大劑量使用對患兒造成傷害，今后在臨床治療中醫師應把握合適劑量，運用恰當則能使患兒受到及時快速的救治，為后續治療提供可能，具有臨床應用價值。