磷酸西格列汀與二甲雙胍聯合治療2型糖尿病并心衰的效果及對血清炎性因子的影響

薛建國，徐凱忠

商河縣人民醫院腎病內分泌科，山東商河 251600

近年來，隨著人們生活方式的改變與生活水平的提高，2型糖尿病的發病率不斷攀升，且向年輕化群體擴增，現已成為備受社會各界關注的公共衛生問題[1]。心力衰竭（心衰）是2型糖尿病患者的常見并發癥，二者合并后可以進一步降低患者的心功能，所以治療起來更為棘手[2]。有研究發現[3]，2型糖尿病并心衰患者往往存在胰島素抵抗，所以單純應用胰島素治療的效果并不理想，且用藥不當會加重胰島功能損傷，降低胰島素的敏感性。因此，如何通過可靠且安全的方案強化2型糖尿病合并心衰患者的治療效果，已成為臨床學者亟需解決的問題。二甲雙胍是現階段治療2型糖尿病的一線藥物，其降糖作用已備受臨床學者與廣大患者的認可[4]。磷酸西格列汀屬于二肽基肽酶4抑制劑，可以阻斷二肽基肽酶4水解胰高血糖素樣肽，繼而提高血清中胰高血糖素樣肽的水平，刺激胰島素分泌，抑制葡萄糖與胰高血糖素形成。相關研究發現[5-6]，磷酸西格列汀在發揮降糖作用的同時，對于心血管也具有保護功效。選取2018年11月—2020年10月該院2型糖尿病并心衰患者75例應用磷酸西格列汀與二甲雙胍聯合治療，臨床取得了滿意的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

150例研究對象均為該院收治的2型糖尿病并心衰患者。納入標準：符合《內科學》第9版[7]中的診斷標準；美國紐約心臟病協會（New York Heart Disease Assocation,NYHA）心功能分級為Ⅱ~Ⅲ級；病程>6個月；該次研究內容已向患者進行充分告知并簽署知情同意中，且研究方案取得醫院倫理委員會批準。排除標準：合并急慢性感染；肝腎功能障礙；對于研究中涉及的藥物有過敏史；近1個月內應用過糖皮質激素藥物治療；免疫系統與血液系統疾病；惡性腫瘤；妊娠期與哺乳期女性。150例研究對象以隨機數字表法劃分為兩組。對照組75例患者中男40例，女35例；年齡49~76歲，平均（55.3±4.8）歲；體質量指數（body mass index,BMI）22~32 kg/m2，平 均（26.0±2.6）kg/m2；糖 尿 病 病 程3~21年，平均（7.5±2.6）年；NYHA分級為Ⅱ級41例，Ⅲ級34例。研究組75例患者中男41例，女34例；年齡48~77歲，平均（55.4±4.6）歲；BMI 22~33 kg/m2，平均（26.2±2.8）kg/m2；糖尿病病程3~20年，平均（7.4±2.7）年；NYHA分級為Ⅱ級42例，Ⅲ級33例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均采用常規抗心衰藥物治療，包括：強心苷類藥物、利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑等。對照組于3餐前口服二甲雙胍（國藥準字H44020775，規格：0.25 g×12片×5板）治療，0.5 g/次，3次/d； 每晚21:00皮下注射甘精胰島素 （國藥準字J20140052,規格:3 mL:300單位），首次用量為0.2 U/（kg·d），之后根據患者血糖水平調整用量。在此基礎上，研究組患者聯合早餐后口服磷酸西格列汀片（國藥準字J20140095，規格：100 mg×7片×2板）治療，100 mg/次，1次/d。兩組患者持續治療3個月。

1.3 觀察指標

（1）治療前后，觀察并對比兩組以下指標的變化。①血糖指標：采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose,2 hPG）、 糖 化 血 紅 蛋 白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平。②心功能指標：采用彩色超聲診斷儀檢測左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction,LVEF）、心率（heart rate,HR）水平。③炎癥因子指標：采集患者空腹狀態下靜脈血10 mL，靜置15 min后離心分離血清，以酶聯免疫吸附實驗法（enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）檢測白細胞介素（interleukin-6，IL-6）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）與腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α），具體操作按照說明書執行。（2）觀察兩組治療期間的不良反應情況，包括皮疹、腹脹、惡心嘔吐等。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者的血糖水平對比

治療前，兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組FPG、2 hPG、HbA1c水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 治療前后兩組患者的血糖水平對比（±s）

表1 治療前后兩組患者的血糖水平對比（±s）

?

2.2 治療前后兩組患者的心功能對比

治療前，兩組LVEDD、LVEF、HR水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組LVEF較對照組更高，HR水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.01），兩組LVEDD水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患者的心功能對比（±s）

表2 治療前后兩組患者的心功能對比（±s）

?

2.3 治療前后兩組患者的炎癥因子水平對比

治療前，兩組IL-6、CRP與TNF-α水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組IL-6、CRP與TNF-α水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 治療前后兩組患者的炎癥因子水平對比（±s）

表3 治療前后兩組患者的炎癥因子水平對比（±s）

?

2.4 兩組治療期間的不良反應情況對比

治療期間，研究組發生腹脹2例，對照組發生惡心嘔吐與皮疹各1例。在不良反應發生率對比中，研究組2.67%與對照組2.67%對比，差異無統計學意義（χ2=0.257，P=0.612）。

3 討論

2型糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，隨著病情的發展能夠進一步誘發神經、血管、心臟等相關并發癥，嚴重影響了患者的健康與生活質量。據相關調查顯示[8]，糖尿病與其并發癥所致的病死率已使其高居全球死亡因素的第5位，我國糖尿病群體已達到1億左右，其中90%以上為2型糖尿病患者。同時，心衰與胰島素抵抗關系密切，而高血糖水平又可以加快心功能不全的進程，二者相互作用，導致此類患者預后較差[9]。有研究發現[10]，胰島β細胞分泌不足是誘發2型糖尿病的主要機制，α細胞分泌缺陷與異常增多可以引起血液內胰高血糖素上升，降低胰島素水平，繼而導致二者在血液中的比例失衡。目前，胰島素是治療2型糖尿病的主要手段，但2型糖尿病并心衰患者心功能及運動配合能力較差，進一步加重胰島素抵抗問題，使其治療起來十分棘手。

二甲雙胍屬于雙胍類降糖藥物，通過增強周圍組織對于胰島素的敏感程度，提高葡萄糖利用率，并對肝糖原異常進行有效抑制，最終發揮出降糖作用[11]。有研究發現[12]，二甲雙胍能夠抑制二肽基肽酶4活性，促進胰島素釋放，繼而調節血糖水平，特別是餐后血糖，進一步降低了大血管事件的風險。磷酸西格列汀是一種二肽基肽酶4抑制劑，通過阻斷二肽基肽酶4水解胰高血糖素樣肽而達到降糖目的。同時，磷酸西格列汀可以促進腸促胰島激素活性，并利用環磷腺苷細胞信號內途徑提高胰島β細胞分泌與合成胰島素。腸促胰島激素對于胰島α細胞所生成的高血糖素具有抑制作用，并阻斷了肝糖原分泌途徑，繼而調節血糖水平[13]。此外，該藥作用于神經中樞，能夠改善糖尿病患者的胃排空速度，抑制病理性攝食亢進，減少熱量攝入，利于患者控制體質量，保證血糖的穩定性。該文研究結果顯示，治療后，研究組FPG、2 hPG、HbA1c水平較對照組更低（P＜0.01）。結果說明，兩種藥物聯合應用具有顯著的降糖功效。有研究發現[14]，磷酸西格列汀對于動脈粥樣硬化斑塊形成具有抑制作用，有效減少了心血管疾病的風險。同時，該藥具有保護血管內皮、抗氧化應激、抗動脈粥樣硬化、促使心肌細胞再生、調節心功能等心血管保護機制[15-16]。該文研究結果顯示，治療后，研究組LVEF較對照組更高（P＜0.01），HR水平較對照組更低（P＜0.01）。結果說明，兩種藥物聯合應用通過調節血糖水平，進一步抑制了胰島素抵抗所致的心血管病變，強化患者的心功能。

有學者[17]認為，炎性因子與胰島素抵抗密切相關，體內多種炎癥因子介導的氧化應激產物能夠導致內皮功能失調與血管損傷，促進糖尿病并心血管疾病患者病情的逆向進展。IL-6屬于促進B細胞活化的細胞因子，可以加快胰島B細胞死亡[18]；TNF-α能夠提高血管通透性，誘導內皮細胞凋亡[19]；CRP則屬于低炎癥反應疾病的靈敏指標[20]。該文研究中，治療后研究組IL-6、CRP與TNF-α水平較對照組更低（P＜0.01）。可見，兩種藥物通過抑制炎癥通路，穩定血管內皮環境，繼而緩解胰島素抵抗，達到控制血糖的目的。兩組不良反應差異無統計學意義（P＞0.05），此結果進一步肯定兩種藥物聯合應用并不會增加不良反應，安全性較佳。

綜上所述，磷酸西格列汀與二甲雙胍聯合治療2型糖尿病并心衰效果確切，適于臨床推廣。