替諾福韋與阿德福韋對慢性乙型肝炎患者肝功能、乙肝病毒載量及肝纖維化的臨床療效對比

張曉強，余建平，盛吉芳（1.杭州市余杭區第一人民醫院感染科，浙江 杭州 311100；2.浙江大學醫學院附屬第二醫院余杭院區感染科，浙江 杭州 311100；3.浙江大學科學技術研究院，浙江 杭州 311100）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種常見慢性肝臟炎癥性疾病，主要由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所致[1-2]。CHB若不及時干預，易導致肝纖維化，從而引發肝硬化，甚至發展為肝癌[3-4]。目前認為CHB發病主要原因為HBV大量復制，治療原則為根除病毒或長期、穩定的抑制病毒復制。既往臨床多采用干擾素[5]，近年來常用阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）等核苷酸類似物。ADV長時間應用可出現腎損害，影響血磷、血鈣的代謝，易產生耐藥性，而TDF可長期、穩定的抑制HBV復制，抗病毒活性更強，病毒耐藥率更低[6-7]。本研究選取184例首次使用抗病毒藥物的CHB患者，分析比較TDF與ADV治療的差異，重點探討兩藥對HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能及肝纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方法選取我院感染科2018年2月– 2019年2月首次使用抗病毒藥物的CHB患者184例。納入標準[8]：①符合2015年版慢性乙型肝炎防治指南中規定的需要進行抗乙型肝炎病毒治療的患者；②意識清楚；③簽署知情同意書。排除標準：①對所用藥物過敏；②合并血液系統疾病、免疫系統疾病或惡性腫瘤；③近1個月內接受過其他抗病毒藥物治療；④妊娠、哺乳期婦女。184例首次使用抗病毒藥物治療的CHB患者，采用抽簽法隨機分為兩組，每組各92例。本研究通過我院醫學倫理委員會的審批（2018倫審研0108005號）。

1.2 方法

兩組均給予常規處理，包括保肝、合理飲食等對癥支持。其中一組給予TDF[葛蘭素史克（天津）有限公司，規格：300 mg，批號：X65K] 300 mg，qd，隨餐口服；另一組給予ADV[葛蘭素史克（天津）有限公司，規格：10 mg，批號：DB3H] 10 mg，qd，po。兩組均持續治療48周。

1.3 觀察指標

本研究采集CHB患者HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能、肝纖維化指標：①采用實時熒光定量PCR法檢測TDF組和ADV組的HBV載量；②采用Child-Pugh分級評分量表，評估CHB患者的肝性腦病、腹水、總膽紅素、血清白蛋白濃度、凝血酶原延長時間共5項指標[9]；③采用日本Hitach公司7600-020日立全自動生化分析儀檢測兩組治療前后血清ALT、AST、TBIL、ALP的變化情況。評價肝纖維化指標，采用美國雅培Architect i2000SR型全自動免疫分析儀檢測兩組層粘連蛋白（laminin，LN）、透明質酸酶（hyaluronidase，HA）、Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ，PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（collagenⅣ，Ⅳ-C）。在臨床療效判定中，依據文獻[10]擬定療效標準分為顯著改善：治療后乙肝病毒基因（HBV-DNA）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）轉陰，ALP≤40 U·L-1；好轉：治療后HBVDNA轉陰，HBsAg陽性，ALP≤40 U·L-1；無效：治療后HBV-DNA、HBsAg均為陽性。總有效率=（顯著改善例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.4 統計學分析

本研究采用SPSS 20.0軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗。計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P< 0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

治療前，TDF組與ADV組在性別、年齡、HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能以及肝纖維化指標方面差異無統計學意義（P> 0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較. n = 92Tab 1 Comparison of baseline data between the two groups. n = 92

2.2 治療后HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能情況

治療后，TDF組HBV載量、Child-Pugh評分明顯低于ADV組；在評價肝功能指標中，TDF組的ALT、AST、TBIL、ALP較ADV組均改善，以上差異均具有統計學意義（P< 0.05），詳見表2。

表2 兩組治療后HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能比較. n = 92Tab 2 Comparison of HBV load, Child-Pugh score and liver function between the two groups after treatment. n = 92

2.3 治療后肝纖維化指標

治療后，兩組肝纖維化指標中，TDF組的LN、HA、PC Ⅲ、Ⅳ-C明顯低于ADV組，差異有統計學意義（P< 0.01），詳見表3。

表3 兩組治療后的肝纖維化指標比較. n = 92Tab 3 Comparison of liver fibrosis indexes between the two groups after treatment. n = 92

3 討論

CHB嚴重威脅人們的生命健康，在我國具有較高患病率[11-12]。肝纖維化是CHB向肝硬化進展的關鍵環節，CHB患者肝功能受損，肝臟分泌大量細胞因子，且HBV感染引起肝臟持續性炎癥浸潤，從而導致肝星狀細胞纖維化[13-14]。研究發現，肝纖維化也具有一定可逆性，核苷酸類似物能對HBV復制進行根除或長期抑制，逆轉或延緩CHB患者肝纖維化進程，從而降低肝硬化發生風險[15]。目前臨床對于CHB抗病毒治療藥物的選擇仍存在爭議，既往臨床上多采用拉米夫定、ADV治療，雖具有一定抗病毒作用，但屬于低耐藥屏障藥物，長時間應用會導致耐藥風險提升[16]。

TDF是一種新型核苷酸類似物，可明顯改善肝臟組織學病變，逆轉肝纖維化，其腎毒性遠低于ADV，具有強效抗病毒作用和高耐藥基因屏障，作為指南[8]推薦的CHB一線口服藥物在全球廣泛應用。除此之外，TDF具有水溶性特點，口服給藥后可被快速吸收，降解為活性物質替諾福韋，并進一步被細胞激酶磷酸化，生成二磷酸替諾福韋，阻斷病毒DNA延長，從而長期、穩定地抑制病毒復制[17]。相較于其他藥物，TDF具有較高的抗病毒活性，適用范圍廣，且可用于妊娠期，因此逐漸被學術界廣泛認可[18]。本研究發現TDF組較ADV組治療后HBV載量明顯降低，說明治療中應用TDF可顯著降低乙肝病毒載量。其可能的原因在于：與ADV相比，TDF是一種一磷酸腺苷的開環核苷膦化二酯結構類似物，屬于核苷酸逆轉錄酶抑制劑，通過干擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒復制，使血清及肝組織內的病毒載量降低，在體內可表現出強大的抗HBV活性。另外，TDF組治療后肝功能指標（ALT、AST、TBIL、ALP）及Child-Pugh分級改善效果較ADV組更為理想，這與潘家超等[19]的研究結果相符，說明CHB治療中采用TDF較ADV更利于改善肝功能，這可能與兩種藥物的耐藥機制有關：ADV為低耐藥屏障藥物，長時間應用可能引發耐藥性，且起效慢，影響肝功能恢復；而TDF具有較強抗病毒活性及耐藥屏障，且可穩定細胞膜，保護肝細胞，促進肝功能恢復。此外，一項為期5年的隨訪研究[20]發現，對于慢性乙型肝炎病毒感染患者，長期（至少5年）應用TDF治療安全有效，其長期、穩定的抑制病毒作用可以逆轉肝纖維化和肝硬化。在安全性研究中，TDF是妊娠分級B類藥物，HIV和HBV合并感染的孕婦在給予TDF治療后，嬰兒并未出現出生缺陷；TDF對肝臟具有更高的靶向性，能夠減少腎損傷和對骨密度的影響。

綜上所述，本研究結果顯示應用TDF治療CHB患者可獲得較為理想的效果，更能改善肝功能，降低HBV載量，減輕肝纖維化，本研究也存在一定的局限性，僅為單中心小樣本研究，故研究結果仍需臨床繼續深入研究加以驗證。