不同劑量的烏司他丁對老年患者術后認知功能及高遷移族蛋白B1的影響

安麗媛，李 兵，蘇 綱

（昆明醫科大學附屬甘美醫院，云南 昆明 650011）

術后認知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者術后常見的并發癥，在非心臟手術患者術后7 d發病率[1]高達17%～43%；臨床表現為麻醉或和手術后患者大腦皮層功能的輕微損傷[2]，可對患者預后產生影響；因此，減少POCD發生率及其相關并發癥成為當前研究的一大熱點。高遷移族蛋白B1[3-4]（high mobility group box-1，HMGB1）與認知功能損傷之間存在顯著相關性。近來有文獻報道[5]，烏司他丁（ulinastatin，UIT）在改善認知功能方面具有一定的作用，本文旨在通過實驗探索UTI對POCD的影響、機制及其合適劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年05月至2020年09月在昆明醫科大學附屬甘美醫院年齡大于60歲行擇期全麻腹腔鏡手術的老年患者60例；排外標準：術前伴有嚴重的心肺系統疾病史，糖尿病控制不佳、患有中樞神經系統和心理疾病，術前長期服用鎮靜劑、抗抑郁藥，帕金森病，酗酒，藥物依賴，有嚴重的聽力或視力障礙，文盲以及有溝通障礙者，術前MMSE評分低于24分[6]、術后入ICU的患者。最終60例患者中男36例、女24例，年齡60～84歲，體重46～74 kg，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級[7]。將符合標準的老年患者，按隨機數表法分為對照組（C組）、烏司他丁0.5萬U/kg（U1）組、烏司他丁1萬U/kg（U2）組和烏司他丁1.5萬U/kg（U3）組。該研究經昆明醫科大學附屬甘美醫院倫理委員會審批，并與患者（或委托代理人）簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

入手術室后連接監護儀，監測ECG、心率、血壓、脈搏血氧飽和度等，開通外周靜脈前，經外周靜脈通路采集靜脈血5 mL，分別于麻醉誘導前給予烏司他丁5 000 U/kg、10 000 U/kg、15 000 U/kg靜滴，對照組給予相同量的生理鹽水靜滴。給予患者舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、丙泊酚1.5～3 mg/kg、維庫溴銨1 mg/kg麻醉誘導，可視喉鏡協助下氣管插管，設置呼吸參數：FiO240%～60%、VT 6～8 mL/kg、F 12～15次/min、I∶E=1∶2、PetCO235～40 mmHg，給以地氟醚0.7～1.0 MAC、1%丙泊酚4～9 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）、間斷追加維庫溴胺和舒芬太尼維持麻醉深度。避免低血壓、心動過緩或心動過速和低氧血癥。出PACU前5 min再次經靜脈通路采集靜脈血5 mL。術后患者均使用靜脈自控鎮痛（PCIA）泵，藥液配置：舒芬太尼 2 μg/kg，加生理鹽水稀釋至 100 mL。PCA 設置：背景劑量2 mL/h，按壓1次 1.5 mL，鎖定時間 15 min維持VAS評分[8]≤3分。

1.3 觀察指標

收集患者術前和術中一般指標。采集患者入室后5 min（T1）、出PACU前5 min（T2）、術后1 d（T3）、3 d（T4）清晨8：00 4個時間點靜脈血5 mL于EDTA抗凝管中，30 min內用低速自動離心機離心15 min（1 500～2 000 r/min），取上清液保存于-80 ℃冰箱中，最后采用ELISA法測定血漿中高遷移率族蛋白-1（HMGB1）濃度。使用MMSE量表評估患者術前、術后1 d、3 d、5 d、7 d認知功能，當評分低于術前基礎值2分或＜24分時則認為患者認知功能障礙。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0軟件進行數據分析處理，計量資料服從正態分布用（）表示，組內比較采用重復測量方差分析，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t及S-N-K檢驗，不服從正態分布采用[M（25，75）]表示，使用秩和檢驗進行比較，兩兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以例數n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料比較

本實驗一共納入60例擇期全麻下行腹腔鏡手術的老年患者，4組患者性別、年齡、體重、文化水平、失血量、尿量、手術時間、麻醉時間、地氟醚使用劑量、住院天數等一般資料無統計學差異（P＞0.05），U3組輸液量和C組、U1組、U組對比差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 4組患者一般情況比較[（）/M（25，75）]Tab.1 Comparison of the general conditions among the four groups [（）/M（25，75）]

表1 4組患者一般情況比較[（）/M（25，75）]Tab.1 Comparison of the general conditions among the four groups [（）/M（25，75）]

注：與U3組比較，*P＜0.05。

2.2 患者術后VAS評分比較

4組患者術后1 d和2 d VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 4組患者術后1、2 d VAS評分（）Tab.2 VAS score 1 and 2 days after operation in four groups（）

表2 4組患者術后1、2 d VAS評分（）Tab.2 VAS score 1 and 2 days after operation in four groups（）

2.3 患者不同時間點MMSE評分和POCD發生情況比較

各組患者術前1 d MMSE分數之間差異無統計學意義（P＞0.05）。與T1時刻比較，不同劑量UTI組MMSE在術后1 d和3 d呈現明顯降低（P＜0.05），在第5 d開始恢復，術后5、7 d與術后1 d比較差異有統計學意義（P＜0.05）。術后1 d時刻，C組分數明顯比U3組低（P＜0.05）；U1、U2、U3組MMSE分數在術后第3天明顯比C組高。C組和U3組之間存在明顯統計學差異（P=0.021），見表3。

表3 4組患者各時間點MMSE分數變化情況[（），分]Tab.3 Changes in MMSE scores of the four groups of patients at each time point [（），points]

表3 4組患者各時間點MMSE分數變化情況[（），分]Tab.3 Changes in MMSE scores of the four groups of patients at each time point [（），points]

注：與C組比較，*P＜0.05；與T1時刻比較，△P＜0.05；與T2時刻比較，▲P＜0.05。

2.4 患者不同時間點HMGB1濃度比較

4組患者術前HMGB1濃度對比無統計學差異（P＞0.05）。與術前比較，各組患者術畢、及術后1、3 d，HMGB1含量均明顯升高（P＜0.05），但T4時刻較T3時刻稍有回落（P＜0.05）；在T2時刻，U3組HMGB1升高得不如C組明顯（P＜0.05）；術后第1 d，U2和U3組hHMGB1濃度明顯低于C組（P＜0.05），見表4。

表4 4組患者各時間點HMGB1濃度變化情況[（），pg/mL]Tab.4 Changes of HMGB1 concentration at each time point in the four groups of patients [（），pg/mL]

表4 4組患者各時間點HMGB1濃度變化情況[（），pg/mL]Tab.4 Changes of HMGB1 concentration at each time point in the four groups of patients [（），pg/mL]

注：與C組比較，*P＜0.05；與T1時刻比較，△P＜0.05。

3 討論

據統計[9]，截止2018年，我國＞65歲的老年人口占比高達11.9%；隨著醫療水平的進步，老年患者手術量呈逐年上升趨勢。但老年患者術前基礎疾病多，對麻醉和手術的耐受差，術后并發癥多。其中POCD在老年患者術后發病率較高，如不及時進行干預，可發展成為遠期認知功能障礙、譫妄等，增加老年患者術后死亡風險。

POCD的發病機制復雜且仍不清楚，影響因素較多，實驗中筆者對年齡、學歷、麻醉、手術、疼痛情況等可能影響認知功能的干擾因素進行統計分析，結果顯示差異無統計學意義。大量醫學研究指出[10-11]外周和（或）中樞炎癥反應可能是POCD發生發展的關鍵因素。遺憾的是目前尚無特效藥物，學者們進行了一些嘗試后發現[2,12-14]氟哌利多、褪黑素、利多卡因、右美托咪定和環氧化酶2抑制劑等具有調控認知功能的作用。

近來，有研究發現[15-16]使用烏司他丁術中干預可以顯著改善老年患者的術后認知功能；但目前UTI對POCD的研究還多集中在中國和日本，且劑量不一。所以本實驗探究了0至1.5萬U/kg四個不同劑量組別的UTI對POCD的影響。最終統計結果顯示U3組患者POCD發生率較對照組明顯降低。各組患者MMSE評分在術后均出現下降，但對照組與U3組之間差異具有統計學意義，不同時間點對比發現1.5萬U/kg劑量的UTI可降低患者術后1、3 dMMSE分數下降程度。其機制可能與烏司他丁具有抑制炎性反應、調控炎性細胞活性、保護血腦屏障、下調氧化應激水平等多種其藥理特性相關。

目前國內POCD的診斷主要依靠簡易智力狀態評價量表（mini-mental state examination，MMSE），其靈敏度為87%、特異度82%[17]，存在一定的主觀性和局限性。醫學專家們一直致力于尋找可直接反應POCD的生物標記物，研究發現[2]HMGB1濃度增加與認知功能下調之間呈正相關關系，馮倩等[18]在HMGB1與認知功能障礙的綜述中就從多方面指出了其對認知功能的損傷作用。Terrando[19]也提出拮抗患者體內HMGB1可起到上調MMSE分數，減低POCD發生率的作用。為了更加客觀評估UTI作用及其機制，筆者納入了血漿HMGB1濃度進行綜合評估。本研究中4組患者術后3個時間點HMGB1均升高，但在術后3 d較術畢和術后1 d呈下降趨勢；不同組別之間對比發現C組和U3組總體比較差異有統計學意義；與空白組相比較，1.5萬U/kg的UTI可降低患者術畢和術后1 d HMGB1含量；提示UTI可能通過調控HMGB1降低認知功能破壞水平。

本研究的不足之處在于，未對＞1.5萬U/kg劑量進行研究，但更大劑量是否增加其副作用和安全性有待進一步研究；此外本實驗周期較短，關于UTI對POCD術后1、3、6、12個月甚至更長時間的影響未進行觀察。

綜上，1.5萬U/kg烏司他丁可調節全麻腹腔鏡擇期手術老年患者術后早期認知功能的發生，改善患者術后1、3 d MMSE評分，其機制可能與降低患者循環血中HMGB1合成釋放相關。