血清激活素A、卵泡抑素和胎盤生長因子在子宮內(nèi)膜異位癥中的臨床價值

張 璐，王 婷，丁晶文

復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200082

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是婦科的常見疾病，育齡期婦女發(fā)病率為10%～15%，主要表現(xiàn)為不孕不育、痛經(jīng)和慢性盆腔痛等，但約有30%的患者無明顯臨床表現(xiàn)，極易被漏診或者誤診[1-2]。EMT發(fā)病機制復雜，病變較為廣泛，并且具有侵襲性。現(xiàn)階段EMT的診斷仍然比較困難，主要的檢查方法為組織活檢，但為侵入性檢查，不能用于臨床常規(guī)篩查。激活素(ACT)A在女性生殖功能中具有調(diào)節(jié)細胞增殖、黏附和促進血管形成的作用，對卵泡發(fā)育，性激素的產(chǎn)生和黃體形成有重要影響[3]；卵泡抑素(FS)是ACT的天然拮抗劑，主要抑制ACT和ACT受體的結合，在EMT患者中異常表達[4]；胎盤生長因子(PIGF)對子癇前期具有重要預測價值，近年來被證實在EMT血管增殖的過程中同樣具有重要作用[5]。本研究通過聯(lián)合檢測EMT患者血清ACT A、FS、PIGF水平，觀察其在診斷EMT中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018-2019年在本院就診，且術后病理確診為EMT的患者115例為EMT組，年齡18～38歲，平均(28.61±4.16)歲。選擇同期本院的體檢健康者45例為對照組，年齡19～41歲，平均(27.98±3.73)歲。納入標準：(1)所有患者簽署知情同意書；(2)經(jīng)本院倫理委員會審核通過。排除標準：(1)其他婦科疾??；(2)惡性腫瘤；(3)血液和免疫性疾?。?4)高血壓、糖尿病和冠心病等慢性疾??；(5)智力障礙或者精神性疾?。?6)孕婦和哺乳期婦女。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1分組 根據(jù)腹腔鏡鏡下檢查結果將EMT患者分為輕度組35例，中度組59例，重度組21例。輕度組：病變在膀胱反折、直腸子宮陷凹或者散在盆腔腹膜，但未引起腹膜瘢痕和皺縮，卵巢表面無種植，周圍無卵巢和輸卵管粘連。中度組：病變侵犯一側(cè)或者兩側(cè)卵巢，伴有瘢痕或者小的子宮異位瘤，卵巢和輸卵管周圍輕度粘連。重度組：侵犯卵巢一側(cè)或者兩側(cè)異位瘤超過(2×2)cm；一側(cè)或者兩側(cè)的卵巢粘連固定；輸卵管出現(xiàn)梗阻或者受阻；腸管和泌尿系統(tǒng)受阻明顯；子宮骶骨韌帶增厚；子宮直腸陷凹粘連而封閉。根據(jù)患者是否痛經(jīng)分為有痛經(jīng)組77例，無痛經(jīng)組38例。

1.2.2血清標本的留取和檢測 采集各組空腹靜脈血約5 mL，靜置30 min，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑為15 cm，留取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清ACT A、FS、PIGF和糖類抗原(CA)125水平，將需要檢測的標本和試劑恢復至室溫，按照試劑盒說明書操作，采用酶標儀檢測各孔的吸光度(A)，檢測波長設定為450 nm，參照波長為630 nm，根據(jù)標準樣品A值繪制出標準曲線，然后將樣品孔的A值代入標準曲線，計算出ACT A、FS、PIGF和CA125水平。試劑盒購自美國Syntron公司。

1.2.3觀察指標 比較對照組和EMT組血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平變化及其診斷效能；分析血清ACT A、FS、PIGF、CA125水平與EMT嚴重程度、痛經(jīng)等指標的關系。

2 結 果

2.1兩組血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平比較 EMT組血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平比較

2.2血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平對EMT的診斷效能 血清ACT A、FS和PIGF水平對EMT均有較高的診斷效能，曲線下面積(AUC)明顯優(yōu)于CA125(P<0.05)，ACT A+FS+PIGF聯(lián)合檢測的靈敏度為95.7%，特異度為88.9%，AUC為0.980，明顯優(yōu)于上述指標單獨檢測。見表2、圖1。

表2 血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平對EMT的診斷效能

圖1 血清ACT A、FS、PIGF和CA125水平診斷EMT的ROC曲線

2.3EMT不同嚴重程度患者血清ACT A、FS和PIGF水平變化 EMT患者中度組和重度組的血清ACT A、FS和PIGF水平明顯高于輕度組(P<0.05)，且重度組血清ACT A、FS和PIGF水平高于中度組(P<0.05)，見表3。

表3 EMT不同嚴重程度患者血清ACT A、FS和PIGF水平變化

2.4EMT患者痛經(jīng)對血清ACT A、FS和PIGF水平的影響 有痛經(jīng)的EMT患者血清ACT A、FS和PIGF水平明顯高于無痛經(jīng)的EMT患者(P<0.05)，見表4。

表4 EMT患者痛經(jīng)對血清ACT A、FS和PIGF水平的影響

2.5EMT患者血清ACT A、FS、PIGF之間的相關性 EMT患者血清ACT A水平與FS(r=0.861，P<0.05)和PIGF(r=0.756，P<0.05)呈正相關；血清FS水平與PIGF呈正相關(r=0.729，P<0.05)。

3 討 論

EMT主要依靠病理學進行確診，由于為侵入性檢查，一定程度上限制了其在臨床上的使用。新型的生物標志物檢測是診斷EMT的熱點話題，目前臨床上使用最多的是CA125，盡管其靈敏度和特異度不高，但仍被臨床廣泛使用。EMT的發(fā)病機制一般要通過黏附、侵襲和血管形成等階段，從而到子宮內(nèi)膜異位進行種植，在這個過程中各種細胞因子、組織重構、血管再生和免疫反應發(fā)揮重要作用。ACT A是最早在性腺中發(fā)現(xiàn)的糖蛋白，能夠特異性促進垂體的分泌和合成卵泡刺激素，主要通過自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮生物學活性[6]。在EMT的研究中發(fā)現(xiàn)，ACT A是一種調(diào)節(jié)組織細胞功能的基本活性介質(zhì)，參與了EMT的發(fā)生發(fā)展，在異位內(nèi)膜中的ACT A水平明顯高于正常內(nèi)膜，并且發(fā)現(xiàn)在EMT腺體和間質(zhì)細胞中ACT A水平明顯升高[7]。本研究表明EMT組血清ACT A水平明顯高于對照組，當血清ACT A水平為151.3 pg/mL時，診斷EMT的靈敏度為83.5%，特異度為86.7%，AUC為0.910，血清ACT A水平在EMT中具有較高的診斷效能，與相關研究一致[8]。本研究還發(fā)現(xiàn)EMT患者血清ACT A水平隨著疾病嚴重程度的加重而升高，并且發(fā)現(xiàn)有痛經(jīng)的EMT患者血清ACT A水平明顯高于無痛經(jīng)的EMT患者。

FS屬于轉(zhuǎn)化生長因子家族的成員，與ACT具有拮抗作用，其主要功能是通過拮抗ACT的活性發(fā)揮生理功能[9]。FS在EMT發(fā)生發(fā)展中的機制仍不清楚，但FS在子宮內(nèi)膜分化、間質(zhì)轉(zhuǎn)化、免疫調(diào)節(jié)和細胞凋亡方面具有重要作用[10-11]。本研究表明EMT組血清FS水平明顯高于對照組，可能與EMT患者子宮異位內(nèi)膜釋放FS入血，引起血清FS水平升高有關。并且發(fā)現(xiàn)血清FS水平在EMT中具有較高的診斷效能，當血清FS水平為1.37 ng/mL時，診斷EMT的靈敏度為77.4%，特異度為84.4%，AUC為0.873。本研究還發(fā)現(xiàn)隨著EMT疾病嚴重程度的加重，血清FS水平明顯升高，并且發(fā)現(xiàn)有痛經(jīng)的EMT患者血清FS水平明顯高于無痛經(jīng)的EMT患者，與相關研究一致[9]?，F(xiàn)已知FS主要在EMT細胞的胞質(zhì)中，EMT患者血清FS水平升高，使其拮抗ACT和損傷內(nèi)膜的作用明顯增強[4,8]，同時血清ACT水平升高在一定程度上促進外周血FS水平的升高。

PIGF是內(nèi)皮生長因子家族成員，與血管內(nèi)皮細胞受體1結合后，能夠增加血管內(nèi)皮細胞，促進血管的生成[12]。血管生成是EMT內(nèi)膜生長和修復必需的過程，在月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜細胞和間質(zhì)細胞增殖均需要新生血管生成，從而導致EMT的發(fā)生[13-14]。本研究表明，EMT組血清PIGF水平明顯高于對照組，并且隨著EMT嚴重程度的加重，血清PIGF水平明顯升高，說明PIGF參與了EMT疾病的發(fā)生發(fā)展過程?，F(xiàn)有研究表明，血清PIGF水平在EMT患者中呈月經(jīng)周期性變化，分泌期高于增生期，并發(fā)現(xiàn)EMT患者血清PIGF水平受到卵巢周期變化的激素影響從而發(fā)生變化[15]。本研究表明，血清PIGF水平在EMT中具有較高的診斷效能，當PIGF為1.64 μg/L時，診斷EMT的靈敏度為83.5%，特異度為84.4%，AUC為0.864，與余曉茹等[12]研究一致。在動物EMT模型中發(fā)現(xiàn)PIGF抗體能夠明顯抑制EMT血管的形成，從而抑制EMT的發(fā)展[13]。本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合血清ACT A、FS和PIGF水平在檢測EMT時其靈敏度為95.7%，特異度為88.9%，AUC為0.980，明顯高于ACT A、FS和PIGF單獨檢測，說明聯(lián)合檢測可明顯提高EMT的診斷效能。本研究對上述3個指標進行相關性分析發(fā)現(xiàn)這3個指標之間均呈正相關，說明這3個指標之間存在某種內(nèi)在聯(lián)系，其確切機制需要進一步研究。

綜上所述，血清ACT A、FS和PIGF與EMT的嚴重程度有關，聯(lián)合檢測有助于對EMT的診斷。