“一鍋法”制備瑞德西韋中間體

張燕梅，賴慶富，葉連寶，高偉，陳偉強，羅艷

（廣東藥科大學1.中藥學院；2.藥學院；3.護理學院，廣東廣州 510006）

瑞德西韋（remdesivir，1）中文化學名為2?乙基丁基（2S）?2?（（（（2R，3S，4R，5R）?5?（4?氨基吡咯并[2，1?f][1，2，4]三嗪?7?基）?5?氰基?3，4?二羥基氧雜戊?2?基）甲氧基?苯氧基磷酰基）氨基）丙酸酯，英文化學名2?ethylbutyl（2S）?2?（（（（2R，3S，4R，5R）?5?（4?aminopyrrolo[2，1?f][1，2，4]triazin?7?yl）?5?cyano?3，4?dihydroxyoxolan?2?yl）methoxy?phenoxyphospho?ryl）amino）propanoate，是吉利德科學制藥有限公司開發的核苷氨基磷酸酯類化合物，是RNA依賴性的RNA聚合酶抑制劑，用于治療埃博拉病毒和馬爾堡病毒等病毒感染。2020年1月31日，《新英格蘭醫學雜志》發表了一位新型冠狀病毒（COVID?19）感染者在美國治愈過程的文章后，關于瑞德西韋抗COVID?19的能力迅速引起人們的注意，被認為是治療新冠肺炎的潛在有效藥物，2020年10月，FDA批準瑞德西韋用于治療新冠住院患者，成為美國首個正式獲批的新冠治療藥物[1?5]。

目前報道的瑞德西韋的合成主要是通過（2R，3S，4R，5R）?2?（4?氨基吡咯并[1,2?f][1,2,4]三嗪?7?基）?3，4?二羥基?5?（羥基甲基）四氫呋喃?2?甲腈（2）與苯氧基磷酰胺基丙酸?2?乙基丁酯的磷酰氯或磷酸酯（3）發生磷酰化反應得到（如圖1）[1,6?7]。（2S）?2?（（（2,3,4,5,6?五氟苯氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸2?乙基丁基酯（4）是瑞德西韋合成中具有高選擇性的磷酰化試劑之一，文獻報道其合成方法首先是將苯基二氯磷酸酯與L?丙氨酸?2乙基丁酯鹽酸鹽反應生成磷酰胺基衍生物，經純化后再與五氟苯酚酯化反應得到，需要經過2步反應，且中間體需要純化[8?10]，過程繁瑣耗能高，不利于工業化生產。本文結合文獻[8?10]方法，以苯基二氯磷酸酯（5）與L?丙氨酸?2乙基丁酯鹽酸鹽（6）和五氟苯酚（7）為原料，通過“一鍋法”反應無需經過中間處理直接制備得到目標化合物，且反應的原料苯基二氯磷酸酯較五氟苯基二氯磷酸酯易得，合成路線見圖2。

圖1 瑞德西韋的合成Figure 1 Synthesis of remdesivir

圖2 （2S）?2?（（（2,3,4,5,6?五氟苯氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸2?乙基丁基酯的合成Figure 2 Synthesis of(2S)?2?(((2,3,4,5,6?pentafluoro?phenoxy)(phenoxyl)phosphoryl)amino)propionic acid 2?ethylbutyl ester

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

L?丙氨酸2?乙基丁基酯鹽酸鹽、二氯磷酸苯酯、五氟苯酚（純度98%以上，廣州齊云生物科技有限公司）；其他試劑購置于廣州小木蟲生物科技有限公司。X?4數字顯微熔點測定儀（溫度未經校正，河南豫華儀器有限公司）；MS采用Quadrupoleu/MS型質譜儀（美國PerkinElmer公司）；1H?NMR用Bruker AvanceIII 400 MHz核磁共振儀（CDCl3為溶劑，瑞士Bruker公司）。

1.2 方法與結果

在三頸燒瓶中加入L?丙氨酸2?乙基丁基酯鹽酸鹽（5，12.5 g，59.6 mmol），二氯甲烷100 mL，攪拌，冷卻至?40℃，加入二氯磷酸苯酯（6，9.2 g，59.6 mmol），緩慢滴加三乙胺20 mL，于0℃繼續攪拌反應3.5 h，然后加入五氟苯酚（7，11.0 g，59.6 mmol），三乙胺10 mL，攪拌3 h，過濾，減壓回收溶劑，加入無水乙醚150 mL，充分攪拌，過濾，無水乙醚洗滌，減壓蒸餾得粗品，粗品用乙酸乙酯和環己烷混合溶劑（體積比7∶2）重結晶得白色固體21.6 g，產率為73%，純度99.8%（如圖3），熔點為99.7~100.6℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.42?7.35（m，2H，Ar?H），7.28~7.20（m，3H，Ar?H），4.28?4.16（m，1H，-NH），4.13~4.07（m，2H，-CH2），4.06?3.97（m，1H，-CH），1.56（m，1H，-CH），1.49（d，J=7.0 Hz，3H，-CH3），1.42~1.32（m，4H，-CH2×2），0.91（t，J=7.5Hz，6H，-CH3×2）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ：173.20，173.11，150.19，150.12，137.62，129.84，125.65，120.09，120.04，77.24，67.83，50.56，50.54，40.28，23.19，23.17，21.07，21.02，10.93，10.91；19F NMR（377 MHz，CD?Cl3）δ：?153.16~?153.36（m），?159.30~?159.85（m），?161.95~?162.46（m）；EI?MS（m/z):496[M+H]+。

圖3 產物高效液相色譜譜圖Figure 3 HPLCchromatograms of theproduct

2 結論

本研究以L?丙氨酸2?乙基丁基酯鹽酸鹽、二氯磷酸苯酯、五氟苯酚為原料，以“一鍋法”經2步磷酸化反應成功制備瑞德西韋的中間體（2S）?2?（（（2，3，4，5，6?五氟苯氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸2?乙基丁基酯，該方法操作簡單，L?丙氨酸異2?乙基丁基酯鹽酸鹽與二氯磷酸苯酯反應生成的中間體無需經過處理，直接與五氟苯酚反應制備得到目標產物，產生廢物較少，產率高達73%，值得應用和推廣。