基于FAERS數據庫挖掘質子泵抑制劑相關不良事件分析

張秋珍，鄭淑芬，鐘詩龍，趙承寬，張述耀

[1.汕頭大學醫學院藥理學教研室，廣東汕頭 515041；2.暨南大學附屬廣州紅十字會醫院，廣東廣州 510220；3.廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）藥學部，廣東廣州 510080]

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）是廣泛應用于消化性潰瘍、胃食管反流病、卓?艾綜合征等酸相關性疾病以及幽門螺桿菌感染、NSAIDs相關性潰瘍、上消化道出血、應激性黏膜病變等疾病并作為一線推薦的藥物。其通過直接作用于胃壁細胞而抑制胃酸分泌最后環節上的H+/K+?ATP酶而產生強而持久的抑酸作用，不僅能抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，還能抑制不受膽堿能神經、H2受體阻斷劑影響的基礎胃酸分泌［1］。因此，臨床醫師面對患者的胃不適，就經驗性用上PPI，并且往往有很好的療效。患者有腹部不適自覺胃痛時就會拿之前在醫院開的藥盒到藥店對照購買PPI，故臨床上PPI超適應證、超療程、超劑量用藥等現象屢見不鮮［2?3］，這是PPI不良反應發生率及嚴重不良反應的發生逐年增長的主要原因。

PPI相關不良事件［4?5］（adverse drug event，ADE）涉及多器官系統，其常見的不良反應包括：胃腸道（腹瀉、惡心、腹脹、腹痛、便秘）、肌肉骨骼系統（關節痛、肌痛、肌無力）、血液淋巴系統（全血細胞減少、血小板減少、粒細胞缺乏癥）、過敏、肝功能障礙等。此外，PPI曾多次以“抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH）、低鈣血癥和甲狀腺激素紊亂、橫紋肌溶解、急性全身性皮疹性膿包病（AGEP）、回彈酸分泌過多、胃/十二指腸息肉、慢性腎臟疾病（CKD）/急性腎損傷（AKI）、系統性紅斑狼瘡（SLE）”等作為其潛在嚴重危險信號/新安全信息上報于FDA不良事件上報系統，還有個別文獻也報道了PPI可能與癡呆、骨折、心肌梗死、肺炎、自發性細菌性腹膜炎、營養缺乏、腫瘤等相關［6］。

目前關于PPI相關ADE的研究甚多，但多數都是關于某醫院幾年內現有應用PPI患者不良反應的分析，并且多數是針對其中一種PPI或不分類的討論所有PPI所致的不良反應如何，或者討論PPI所致的單一類型不良反應的發生情況，而應用大數據分析不同PPI不良反應發生情況并作對比及匯總的研究暫無文獻報道。再者，關于PPI與不良事件發生的關系及其不良事件信號強度情況的研究也鮮有報道。

本文將通過FDA不良事件報告系統（FDA Ad?verse Event Reporting System，FAERS）對奧美拉唑等7種PPI上市后的研究數據進行挖掘分析，揭示不同種類PPI之間不良事件的區別及聯系，以及分析PPI與不良事件間的關聯強度，以期為臨床用藥提供參考，促進PPI的合理使用。

1 資料與方法

1.1 數據來源

根據國內外指南搜索PPI的類型，鎖定其類型［7］為奧美拉唑（omeprazole）、蘭索拉唑（lansopra?zole）、泮托拉唑（Pantoprazole）、雷貝拉唑（rabepra?zole）、艾司奧美拉唑（esomeprazole）、右蘭索拉唑（dexlansoprazole）、艾 普 拉 唑（ilaprazole），通 過OpenVigil 2.1來查詢FAERS數據庫，搜索上述藥物的英文通用名，提取其從2004年第1季度至2020年第4季度共68個季度的不良事件報告，然后下載包含藥品不良事件、不良事件上報日期及結果、給藥途徑、給藥劑量、累計用藥劑量、患者性別和年齡、報告國家等信息的CSV文件，并導入Microsoft Ex?cel中進行下一步處理。

1.2 數據篩選與清洗

剔除無法辨認、藥名無實際意義、非目標藥物以及重復的報告。不良事件根據《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的“首選術語”（Preferred Term，PT）編碼，并按MedDRA23.0版本中的結構歸納到“系統器官分類”（System Organ Class，SOC）中。

1.3 信號挖掘

采用荷蘭藥物警戒中心首先提出的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法進行數據挖掘，其算法基于四格表（見表1）。該方法計算方便、靈敏度及特異性高、發現早期信號的能力好、結果偏倚少，能較好地反映出PPI不良事件信號強度［8］。

表1 報告比值法四格表Table 1 Report ratio method four grid table

2 結果與討論

2.1 不良事件報告基本情況

本研究共提取報告：奧美拉唑235 371份、蘭索拉唑784 422份、泮托拉唑1 048 576份、雷貝拉唑193 124份、艾司奧美拉唑634 036份、右蘭索拉唑289 487份、艾普拉唑107份；經過清洗、篩選后得到不良事件：奧美拉唑25 076份、蘭索拉唑96 736份、泮托拉唑109 583份、雷貝拉唑21 100份、艾司奧美拉唑89 054份、右蘭索拉唑19 601份、艾普拉唑14份。報告國家、報告時間、患者性別及年齡、藥物在事件中發生的作用等基本信息見表2和圖1。

圖1 PPI不良反應上報例數年度分布Figure 1 Annual distribution of reported cases of PPIadverse reactions

通過“國家藥品監督管理局”官網查找可知，艾普拉唑是國內麗珠合成制藥有限公司所研發的產品，于2016年上市，臨床上應用時間較短，再加上本國應用FAERS上報不良事件的現象較少見，進而導致艾普拉唑在FAERS數據庫中挖掘出的不良事件例數較少，僅為14例，且均為全身性疾病和給藥部位反應（水腫）以及皮膚皮下組織類疾病（皮疹、紅斑）。由于其例數較少，在統計圖中描述時幾乎在X軸上，故在下面的統計圖表中不再列出艾普拉唑的情況。

由表2可知，（1）不管使用的是哪種PPI，女性發生不良反應的概率均高于男性，這與歐洲可疑藥物不良反應報告數據庫（Eudra Vigilance）中報道的結果一致［9］，因此，提示著女性使用PPI時需要更加留意不良事件的發生。（2）本研究根據未成年（≤17歲）、青年（18～44歲）、中年（45～64歲）、老年（65～84歲）及高齡老年（≥85歲）進行年齡分組，可知奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑以及雷貝拉唑PPI相關ADE的發生率中，老年患者略高于中年患者；而艾司奧美拉唑、右蘭索拉唑及艾普拉唑則以中年患者居于首位。（3）根據報告國家該項可知，不良反應上報率最高的國家為美國，其次是英、法、加拿大、日本，而我國較少使用FAERS系統上報不良事件。并且從表中得知，不同國家PPI相關ADE的發生率有所不同，美法兩國PPI相關ADE中以艾司奧美拉唑占比最高，其次為泮托拉唑、蘭索拉唑；日本以雷貝拉唑的發生率最高，英國以蘭索拉唑為主，加拿大以泮托拉唑為甚，而由于我國應用FAERS系統的情況較少、各種PPI相關ADE上報例數較少，對比不同PPI相關ADE的發生情況如何的意義不大。（4）關于藥物在事件發生的作用：各種PPI相關ADE的發生以藥物相互作用所出現的比例較少，且奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑以及雷貝拉唑均以伴隨作用為主，而艾司奧美拉唑、右蘭索拉唑多在事件中充當主要懷疑藥物，這表明這兩種PPI所上報的ADE的可靠性更高。（5）根據PPI總的上報例數可知，泮托拉唑>蘭索拉唑>艾司奧美拉唑>奧美拉唑>雷貝拉唑>右蘭索拉唑，這可能與第一代PPI（奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑）相對于第二代PPI（雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、右蘭索拉唑）生物利用度低、抑酸效果受食物及給藥時間影響、CYP450酶依賴度高、藥代動力學個體差異大等特點有關，因而相同的給藥模式下不良反應相對多。當然，不良反應上報例數與藥品使用率有很大關系，這很大可能與二代艾司奧美拉唑上報例數高于一代奧美拉唑以及各代PPI相關ADE發生率差異現象相關。

表2 PPI不良事件報告的基本情況Table 2 Basic information of PPIadverse event report[n(%)]

由圖1可知，各種PPI相關ADE的上報率有2個逐年上漲的階段，分別是2004-2012和2013-2018時段；艾司奧美拉唑于2012年達到峰值，上報了20 510例；雷貝拉唑于2018年上報最多達6 346例，而泮托拉唑、蘭索拉唑、右蘭索拉唑、奧美拉唑于2019年ADE例數最多，分別上報了30 481、29 788、9 569、4 797例。PPI相關ADE的年度分布往往與當年藥品使用情況以及PPI的長期ADE相關，2013年艾司奧美拉唑和2020年泮托拉唑及蘭索拉唑不良反應率的急劇下降，也往往與前一年不良反應例數劇增相關，其能引起各國及群眾的關注，并出臺相關文件，以控制PPI的使用，或是引起醫護人員、患者對PPI看法有所改變，對PPI的使用有所謹慎，因而其使用率急劇下降，不良反應上報例數也就隨之減少。

2.2 不良事件信號累及的器官系統

將經過篩選后的6種PPI相關ADE信號進行統計，共計6 537個信號，使用MedDRA系統器官分類對有信號的PT進行分類（見表3和圖2）。由于MedDRA是多軸的ADE分類系統，一個PT可能同時存在于多個SOC中，但MedDRA定義了每一個PT的主SOC，本研究通過采用主SOC對生成信號的PT進行分類以避免PT的重復納入。

由表3及圖2可知，（1）PPI不良反應類型數以奧美拉唑居于首位（達1 814種），然后依次是泮托拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑，而右蘭索拉唑為最少（僅130種PT信號）。結合表2可知，上報例數居于第4位的奧美拉唑的PT信號數位于之首，說明奧美拉唑的同類型不良反應發生的概率較其他PPI的重現率低，但不良反應的種類居多；右蘭索拉唑相關ADE上報例數雖最少，但與雷貝拉唑接近，而右蘭索拉唑PT信號數遠遠小于雷貝拉唑，說明右蘭索拉唑的不良反應重現率高，不良反應類型較穩定；PPI的PT信號數與上報例數的排列僅蘭索拉唑與艾司奧美拉唑位置對調，其余均與上報例數的排列情況相符，即不良反應類型多的其上報例數也多。（2）關于系統器官分類中的各項PT數，除了泮托拉唑以各類檢驗檢查的信號數排在首位、胃腸道系統疾病列于其后，其余PPI均以胃腸系統疾病的信號數為首；各類PPI的信號數之和最多的前5項為胃腸系統、各類檢驗檢查、感染及侵襲類、腎臟及泌尿系統、血液和淋巴系統相關疾病；而懷孕產褥期圍產期狀況、產品問題、各類先天性家族性遺傳性疾病、耳及迷路類疾病、社會環境信號數最少。

圖2 PPI不良事件的系統信號數分布情況Figure 2 Distribution of the number of system signals of PPIadverse events

表3 PPI不良事件的SOC分布（例）Table 3 SOCdistribution of PPIadverse events（cases）

2.3 頻數前50的PPI不良反應分布情況

由于PPI相關ADE所涉及的組織器官很廣，有信號的PT很多，本文挑選出發生頻數最多的前50的PT進行分析，以探討各種PPI相關ADE的共性和個性（見表4、圖3、圖4）。

表4和圖3是在系統信號個數即PT總數固定的前提下，選取出現次數最多的前50的PT事件，可以直觀地看出每種PPI相關ADE所側重的SOC類型，即可觀察到那個系統發生ADE的頻率更高。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均以腎臟及泌尿系統疾病為主，其次是胃腸系統疾病，而艾司奧美拉唑和右蘭索拉唑與前者恰恰相反；奧美拉唑還側重于代謝與營養類、血液和淋巴系統疾病；蘭索拉唑趨向于呼吸系統、胸及縱膈疾病和感染及侵襲類疾病以及各類檢驗檢查的異常；泮托拉唑、雷貝拉唑均傾向于代謝與營養類及肝膽系統疾病的發生，但泮托拉唑血液和淋巴系統發生頻率也較高，而雷貝拉唑則是心臟相關疾病發生頻率較高；艾司奧美拉唑和右蘭索拉唑則以呼吸系統、胸及縱膈疾病和肌肉骨骼和結締組織疾病更為常見。

圖3 頻數前50的PPI系統信號數分布情況Figure 3 Distribution of PPIsystem signals in the top 50

表4 頻數前50的PPI系統信號數分布情況Table 4 Distribution of PPIsystem signals in the top 50

圖4展現的是頻數前50的PPI不良事件重疊情況，并以ROR及其95%置信區間展示PPI相關ADE發生的信號強度，且以巧克力黃色系由淺入深的呈現出信號強度的遞增趨勢，可以更直觀地觀察各個系統器官中相同不良事件發生情況。FDA報道的潛在嚴重危險信號/新安全信息中的低鈣血癥、回彈酸分泌過多（酸反跳）、CKD/AKI均列于上圖中，提示著FDA可能需要采取監督行動了。通過此圖還能發現：蘭索拉唑相關ADE信號強度較高，即藥物與不良反應間的關聯程度高；并且，發現同一種PPI中，腎臟泌尿系統中的信號強度會比其他系統器官的信號強，也就提示在應用PPI時，需要更加留意腎臟泌尿系統不良反應的發生。

圖4 頻數前50的不同PPI不良事件重疊情況的信號強度及置信區間Figure 4 Signal intensity and confidence interval of overlap of different PPIadverse events in top 50 frequency

3 結論

本研究通過FAERS數據庫挖掘發現：PPI所引起的ADE相當之多，所涉及的器官系統相當之廣，用藥時需要十分謹慎。但是需要注意的是，FAERS數據庫自身存在一定的局限性：其來源以歐美人群為主，該數據庫的分析結果不一定能夠代表中國人群用藥ADE發生情況；其次，其缺乏藥品相關性評價并帶有隨意性及存在低報漏報、內容不完整的情況。因此，FAERS數據庫挖掘出的信息僅供參考，不一定代表實際用藥情況，需要進行更廣泛的隨機對照研究以驗證FAERS數據庫挖掘的結果。