近距離放射治療系統(tǒng)的研究進展

萬斌，姚進

四川大學 機械工程學院，四川 成都 610065

引言

惡性腫瘤是威脅人類健康的重要因素之一，大約有70%的腫瘤患者需要進行放射治療，近距離放射治療方法在惡性腫瘤的治療中一直都起著重要作用[1]。近距離放射治療的發(fā)展始終伴隨著近距離放射治療設備的迭代創(chuàng)新，本文通過回顧近距離放射治療發(fā)展過程中的相關(guān)文獻，總結(jié)了以治療技術(shù)及設備發(fā)展為主體的“近距離放射治療簡史”，并將其歸納為經(jīng)驗模式、經(jīng)典模式、圖像引導模式及智能模式4個發(fā)展階段（圖1）。近距離放射治療系統(tǒng)經(jīng)過前三個階段一百多年的發(fā)展，在放射源到位精度與放射劑量計算精度方面取得了長足進步。從1898年居里夫人發(fā)現(xiàn)鐳元素到1903年Alexander Graham Bell建議物理學家將細小的鐳顆粒密封入細玻璃管內(nèi)，再到1986年，計算機控制的微型多功能后裝機研制成功，硬件系統(tǒng)的發(fā)展為放射源到位精度的提高帶來了革命性的變革；從1932年建立的曼徹斯特系統(tǒng)首次提出劑量參考點的概念（A點、B點），到放射源數(shù)學計算模型的逐步優(yōu)化[2‐3]，再到21世紀，基于三維治療計劃系統(tǒng)（Treatment Planning System，TPS）的圖像引導近距離放射治療（Image Guided Brachytherapy，IGBT）技術(shù)的出現(xiàn)，軟件系統(tǒng)的發(fā)展使腫瘤靶區(qū)高劑量區(qū)的劑量分布更均勻，個體化治療更精確和安全。

圖1 近距離放射治療發(fā)展歷程

隨著人工智能及機器人技術(shù)的深入研究及應用，近距離放射治療系統(tǒng)也在逐步進入第四階段的智能模式。本文詳細梳理了近距離放射治療系統(tǒng)的發(fā)展歷程，結(jié)合近距離放射治療機及相關(guān)配套設備的現(xiàn)狀及趨勢，探討了智能模式階段的發(fā)展內(nèi)涵，為機器人輔助近距離放射治療系統(tǒng)研發(fā)的可行性分析提供部分理論依據(jù)。

1 現(xiàn)代近距離放射治療設備的現(xiàn)狀

1.1 高劑量率近距離放射治療機

1960年，Henschke首先提出“后裝（afterloading）”一詞并設計了后裝法腔內(nèi)近距離放療設備，而后裝技術(shù)也成為現(xiàn)代近距離放射治療機的標志。1987年，醫(yī)科達‐核通公司生產(chǎn)的microSelectron高劑量率（High Dose Rate，HDR）近距離后裝放射治療機（圖2a）作為現(xiàn)代近距離放射治療的開端，在世界范圍內(nèi)都到廣泛應用，并在1989年引入中國。同樣被廣泛應用的還有瓦里安公司先后發(fā)布了VariSource iX HDR（圖2b）和GammaMedplus iX（圖2c）后裝機。后裝機的產(chǎn)生與發(fā)展是近距離放射治療系統(tǒng)通過硬件對治療精度及個體化治療的提升，其具體表現(xiàn)為：microSelectron HDR后裝機的18～30個通道，為多針道的近距離插植放射治療的一次性執(zhí)行提供了可能性；Flexitron將放射源駐留點個數(shù)提升至401個，步進長度1 mm，放射源到位精度達0.5 mm，其劑量學優(yōu)勢已被大量的實驗研究與蒙特卡洛模擬所證實[4]；GammaMedplus iX提供HDR與PDR兩種192Ir放射源治療模式配置，能夠分別實現(xiàn)高劑量與脈沖劑量照射；瓦里安發(fā)布2018年10月的Bravos192Ir HDR近距離治療系統(tǒng)，提供了全新的日常QA/QC設備以及根據(jù)施源器材質(zhì)設置通道長度等新功能，確保駐留點位置最大偏差為0.4 mm，駐留時間為最大偏差為0.07 s[5]，提高了系統(tǒng)的整體治療精度。我國現(xiàn)代近距離放射治療始于20世紀60年代，且早在1971年研制出第一臺后裝機“天津‐1”型，其中作為首臺量產(chǎn)的WD‐HDR18（汕頭威達醫(yī)療器械有限公司）其設計原理、結(jié)構(gòu)和功能均與microSelectron類似。

圖2 近距離放射治療機

現(xiàn)代近距離放射治療機的放射源由步進電機遙控傳輸，相較于手動式后裝其到位精度準確，且放射源駐留點位置與駐留時間靈活，配合三維治療計劃系統(tǒng)可實現(xiàn)劑量的優(yōu)化，提高腫瘤組織的處方劑量覆蓋度，降低危機器官的受照劑量。

1.2 術(shù)中放射治療機

術(shù)中放射治療機是一種在外科手術(shù)過程中對腫瘤瘤床區(qū)或殘余病灶實施照射的設備，按照治療技術(shù)分為術(shù)中電子線照射和術(shù)中低能X線照射。術(shù)中電子線照射技術(shù)以美國IntraOp公司生產(chǎn)的Mobetron[6]（4～12 Mev電子線，10 Gy/min劑量率，圖3a）為代表，術(shù)中低能X線照射技術(shù)以德國Zeiss公司生產(chǎn)的Intrabeam[7]（30～50 kV低能X射線，圖3b）為代表。IntraOp公司是便攜式電子束術(shù)中放射治療（Intraoperative Radiation Therapy，IROT）的先驅(qū)，自1993年引入Mobetron以來，IntraOP通過將唯一可靠的自屏蔽輻射技術(shù)引入手術(shù)室，改變了癌癥治療。Zeiss公司的Intrabeam產(chǎn)品則是通過尖端創(chuàng)新和臨床相關(guān)軟件解決方案，支持醫(yī)療專業(yè)人員制定眼科/驗光、神經(jīng)、耳鼻喉科、脊柱、牙科和婦科手術(shù)以及術(shù)中放射治療的治療新標準。我國術(shù)中放射治療機的研發(fā)目前基本處于空白。

圖3 術(shù)中放射治療機

Abdelfatah等[8]的單中心研究指出腹部盆腔惡性腫瘤采用術(shù)中放療后不會增加總并發(fā)癥的發(fā)生率，證明了術(shù)中放療的安全性。術(shù)中放療作為一種安全有效的惡性腫瘤治療手段，已在乳腺癌[9]、復發(fā)婦科腫瘤[10]、胰腺癌及軟組織肉瘤[11]等部位得到證實。但是，術(shù)中放射治療機的應用有其局限性，其主要弊端之一為缺乏圖像引導下的放射治療計劃設計。Vanderwalde等[12]的研究表明，采用Mobetron針對乳腺癌切除后的瘤床區(qū)進行術(shù)中放療后，5年和6年后出現(xiàn)同側(cè)復發(fā)的患者比例分別為13%和15%，其將局部復發(fā)比例高于預期的原因之一歸結(jié)為缺乏術(shù)中的圖像引導。

1.3 微型X-Ray近距離放射治療機

美國XOFT公司生產(chǎn)的Axxent微型X‐Ray近距離治療機是一種利用微型X射線發(fā)生裝置代替放射性同位素進行照射的新型近距離治療機，該系統(tǒng)可用于治療皮膚癌、乳腺癌[13]、子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌[14]。與標準X射線管不同，Axxent的X射線管是目前唯一一種直徑為2.25 mm、總成直徑為5.4 mm的系統(tǒng)，它在X射線管的陰極—陽極組件外增加了一個空腔用于水循環(huán)，X射線源在水中3 cm時的標稱劑量率為0.6 Gy/min，50 kVp時最大陽極電流為300 μA（圖 4）。Ramachandran等[15]通過對比試驗證明，與192Ir放射源相比，50 kvP X射線的劑量下降相當快，因此鄰近正常組織的并發(fā)癥得以減少。但是，Axxent的X射線管5.4 mm的直徑限制了其在組織間插植放療中的應用。隨著計算機技術(shù)和生物醫(yī)學工程領(lǐng)域的快速發(fā)展，未來可能會設計出穩(wěn)定的亞毫米級X射線管，使之應用范圍擴展到目前由192Ir放射源處理的大多數(shù)部位。由于該種機型小型、安全、治療放射源輻射防護要求低，操作可智能化，是近距離放射治療主機發(fā)展的一個重要方向。

圖4 Axxent微型X射線近距離治療機

2 現(xiàn)代近距離放射治療系統(tǒng)的發(fā)展

2.1 施源器的發(fā)展

施源器作為放射源進入人體腔道或組織的通道，在近距離放射治療中發(fā)揮著重要的作用。費萊徹（Fletcher，圖5a）施源器于1953年研制成功，這種基于費萊徹系統(tǒng)的卵圓球與宮腔管的施源器套裝得到廣泛的應用，并且在其基礎上改良出了環(huán)形+Tandem套裝，以及在卵圓球和環(huán)形上開孔的用于腔內(nèi)聯(lián)合插植的維也納施源器及烏特勒支插植施源器套裝。

圖5 施源器

近年來，隨著柔性施源器及蛇形機器人概念的提出，逐漸有學者開始研究新型的施源器及治療模式。Guy等[16]設計的用于乳腺癌近距離放療的柔性雙球囊施源器（圖5b）能夠?qū)⒄丈鋮^(qū)域與患者肋骨及皮膚有效隔開12 mm左右，使得肋骨與皮膚D1cc劑量分別下降6.70%和5.13%。Kuo等[17]對柔性雙球囊施源器的劑量學研究表明，該施源器在肛腸部位的近距離放射治療中直腸D2cc劑量與球囊擴張大小呈負相關(guān)性（0.833，P=0.15），靶區(qū)V150%與源腔距離呈顯著相關(guān)性（0.810，P=0.022），證明了通過主動調(diào)節(jié)放射源與靶區(qū)的距離能夠提高靶區(qū)劑量，降低正常直腸組織受量。

Li等[18]對傳統(tǒng)單一宮腔管施源器進行改造，采用橢圓形的屏蔽管方式，使之不但能獲得與Fletcher施源器相似的劑量分布，且使其在治療過程中施源器膀胱、直腸參考點平均受照劑量與A點劑量比值更低。該施源器具有特殊結(jié)構(gòu)，前后方向的擋鉛厚度明顯高于左右方向的擋鉛厚度（1.41 mm：0.65 mm），從而可以顯著遮擋前后方向的照射劑量（圖5c）。

2.2 輻射源的發(fā)展

目前，近距離放射治療的輻射源主要是以放射性同位素為主。放射性同位素隨著核工業(yè)的發(fā)展，其尺寸越來越小，且同等體積下活度越來越高，同時放射劑量的穩(wěn)定性、準確性是其顯著優(yōu)點。但是放射源的儲存、運輸、更換的成本和使用安全始終是放射性同位素無法回避的問題。因此，安全、清潔、有效并適合近距離放療的輻射發(fā)生裝置將是未來的發(fā)展趨勢。

Ramachandran等[15]對微型X射線管（圖6a）的做過詳細介紹，指出現(xiàn)有的微型X射線近距離治療機已經(jīng)能夠達到192Ir后裝相類似的效果，但由于其尺寸問題，只能完成腔內(nèi)近距離放療。同時，他認為隨著科技的進步，微型X射線管的尺寸將會小到能夠達到組織間插植放療的要求，使近距離放療的進入電子時代。同時，在放射生物學領(lǐng)域，Maggiorella等[19]對高原子數(shù)納米顆粒與電離輻射在生物系統(tǒng)下的相互作用進行過研究，他們利用蒙特卡羅對暴露在高能光子下的納米顆粒進行模擬，得出其與水相比大約9倍的輻射劑量增強。納米顆粒在腫瘤內(nèi)（圖6b）顯示出良好的分散性和持久性，并在癌細胞的細胞質(zhì)中形成團簇，顯示出顯著的抗腫瘤活性。Lu等[20]描述了一種關(guān)于放射治療與放射動力學相結(jié)合的療法，該方法通過在小鼠乳腺癌和大腸癌模型中注射含有低劑量X射線的納米金屬，從而使得局部腫瘤根除，證明“納米放射源”可以通過結(jié)合局部放療和全身腫瘤排斥反應的優(yōu)點，從而克服檢查點阻斷在腫瘤治療中的一些局限性。

圖6 新型輻射源

隨著微型X射線管和納米放射源研究的深入與工業(yè)技術(shù)的發(fā)展，未來的近距離腔內(nèi)放療與組織間插植放療將同術(shù)中放療相結(jié)合，為腫瘤患者的放射治療提供更多的選擇空間。微型X射線源不僅具備放射性同位素體積小、劑量準確穩(wěn)定的優(yōu)點，同時其輻射安全性高、使用成本低廉的優(yōu)勢，而納米放射源以其類似于生物靶向治療的特性，二者將會成為未來該種治療技術(shù)發(fā)展的方向之一。

2.3 機器人輔助系統(tǒng)的研究進展

在外科各個領(lǐng)域內(nèi)[21‐23]機器人輔助系統(tǒng)已有了較為廣泛的研究與應用，但是在放射治療領(lǐng)域內(nèi)目前還處于探索階段，同時由于體外放射治療在放療領(lǐng)域內(nèi)的主導地位，近距離放射治療技術(shù)被明顯低估。然而，在國外，已有多家研究機構(gòu)及廠家先后研制出和正在開發(fā)不少于16款用于輔助近距離放射治療的機器人系統(tǒng)(圖1“機器人”引出部分)，表明業(yè)界對近距離放射治療的機器人系統(tǒng)發(fā)展的重視。但是目前只有醫(yī)科達‐核通公司的全集成實時粒子植入治療系統(tǒng)獲得了FDA及CE認證，并作為商業(yè)產(chǎn)品面向市場推廣[24]（圖7）。近年來，機器人技術(shù)在近距離治療領(lǐng)域內(nèi)的研究主要集中在前列腺癌[25‐26]及放射性粒子植入術(shù)[27‐28]等方面，其他適合近距離放射治療的病種并沒有得到相應的研究。

圖7 全集成實時粒子植入治療系統(tǒng)

吳大怡等[29]在2006年公開了一種三維適形近距離放射治療集成系統(tǒng)的發(fā)明專利，是國內(nèi)較早提出將包含影像設備、治療設備、劑量計算軟件等模塊集成化的學者之一，其提出的系統(tǒng)集成方案在如今的近距離治療模式中得到了充分的體現(xiàn)。吳大可等[30]在2017年公開了一種機器人低能光子近距離放射治療系統(tǒng)的專利，該系統(tǒng)主要由影像系統(tǒng)、六自由度機器人治療床、六自由度手術(shù)機器人和計劃軟件系統(tǒng)組成，夠克服現(xiàn)有近距離放射治療存在劑量“冷點”，雖然該系統(tǒng)目前仍處在理論研究階段，但這項專利所表述的模型對將來近距離放療機器人輔助系統(tǒng)的研究與開發(fā)具有較大的借鑒意義。

邢磊等[31]在2012年對內(nèi)照射放療機器人展開過研究，希望通過研制出全球首個蛇形機器人施源器（圖8），為消化道腫瘤、宮頸癌、鼻咽癌等腔內(nèi)腫瘤提供早期、無創(chuàng)的治療方案。蛇形機器人施源器將傳統(tǒng)施源的剛性結(jié)構(gòu)通過柔蛇形機器人技術(shù)改良為柔性結(jié)構(gòu)，從而能夠在人體彎曲的腔道內(nèi)順利通過，方便直達腫瘤附近或內(nèi)部。另外，該施源器頂端集成有碳納米管X射線源，其以微型X射線源代替?zhèn)鹘y(tǒng)放射性同位素進行照射的治療方式，不但降低了治療成本，同時利用外部影響引導設備對碳納米管X射線源的跟蹤與引導，提高了施源器的到位精度，進而提高治療的準確性。

圖8 蛇形機器人施源器

2015年，羅馬尼亞工業(yè)機器人模擬及測試研究中心開發(fā)出了一套用于近距離放射治療的模塊化并行機器人[32]（Para‐BrachyRob，PBR）（圖9）。該系統(tǒng)通過機械自動化方式輔助插植針的植入，從而為多個部位腫瘤近距離放射治療的穿刺問題提供解決方案。該解決方案是一個與CT兼容的遠程控制便攜式系統(tǒng)，具有五個自由度：x、y、z、角度和旋轉(zhuǎn)。PBR是一套適用于多病種的近距離放射治療機器人，從一定程度上解決了適應癥問題。但是從整體結(jié)構(gòu)上來看，“龍門吊”式結(jié)構(gòu)使得其體積較大，同時CT機不可能作為這種機器人的專用配套設備，通常還會用于其他患者的診斷或定位，因此其并不方便的拆裝會使得每次的安裝過程都需要對其進行相應校準，造成使用上的不便捷。另外，患者在躺入該機器人的過程中容易與其發(fā)生碰撞，這種碰撞是否會影響機器人的穩(wěn)定性與準確度是值得進一步觀察的。最后，該機器人較為簡單且裸露的構(gòu)造是否能滿足治療過程對精度的要求也需要更多的臨床試驗才能得以證實。

圖9 Para‐BrachyRob近距離放射治療機器人

Omisore等[33]針對放射外科蛇形機器人提出了一種關(guān)于逆向運動學冗余引導模塊的非迭代幾何算法，該方法旨在快速求解出機器人工作區(qū)內(nèi)給定目標點的逆向運動學準確解，其最大執(zhí)行時間為0.0009 s。李雅芬等[34]則是開發(fā)了一種蛇形放療機器人平臺，該平臺可形成機器人運動軌跡參數(shù)，同時通過實時光學導航模塊實現(xiàn)機器人運動軌跡的追蹤及修正。

3 結(jié)論與展望

回顧近距離放射治療系統(tǒng)的發(fā)展歷程，追求精準治療一直是該領(lǐng)域醫(yī)者、學者與廠家共同追求的目標。該系統(tǒng)通過對放射治療機的改進，提升了放射源的到位精度；通過對施源器的改進與創(chuàng)新，提升了放射源通道建立的可實現(xiàn)性、準確性與便捷性；通過對影像學發(fā)展的應用，為醫(yī)生提供了可視化“眼睛”，逐漸擴大近距離放射治療的應用范圍，且“視力”的不斷優(yōu)化也使得近距離放射治療的精度逐漸提高；通過對放射源數(shù)學模型的優(yōu)化及人工智能的應用，使得放射源的駐留點、駐留時間逆向退火模型及圖形算法得以優(yōu)化，最終使腫瘤組織得以最理想地劑量覆蓋、危機器官得以最充分地保護[35‐37]。

但是，無論硬件還是軟件的改進，近距離放射治療系統(tǒng)所經(jīng)歷的前三個階段均是治療設備的改進，作為對治療環(huán)節(jié)中最為重要的“人”的改進卻極度缺乏。操作醫(yī)生在植入施源器過程中的存在難以量化的不確定度，再高的放射源到位精度、再精確的數(shù)學模型也許都會因為醫(yī)生操作端的微小變化而毫無意義。因此，如何提高醫(yī)生的操作精度，必然是需要在第四階段解決的問題。過去近距離放療的發(fā)展是以劑量學為導向，研究的是如何使照射劑量更加準確，現(xiàn)在近距離放療的發(fā)展需要以空間定位為導向，研究如何更為合理地設計放射源植入路徑，并且充分考慮植入過程中的軟組織變形及其相應優(yōu)化方案。目前， 加入了時間維度的4D近距離放射治療體系[38‐39]已經(jīng)成為自適應近距離放射治療新的里程碑，所以，如何運用計算機深度學習和人工智能來提高分次治療間的靶區(qū)自適應性及治療效率，將成為近距離放射治療系統(tǒng)發(fā)展的新挑戰(zhàn)。

綜上，隨著機器人科學、材料科學、人工智能、VR、AR以及5G、云計算等技術(shù)的不斷進步，必將促使近距離放射治療系統(tǒng)向著精準、可靠、高效的方向發(fā)展。所以，在大數(shù)據(jù)、人工智能、互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療的新形勢下，近距離放射治療系統(tǒng)也需要多元化地發(fā)展，充分利用機器人、VR等技術(shù)實現(xiàn)其精準醫(yī)療及遠程醫(yī)療的目標。