非肌層浸潤性膀胱癌整塊切除術后行二次電切意義的Meta分析

張 興，樊俊杰,2，陳宇航，王 起，吳開杰，賀大林

(1.西安交通大學第一附屬醫院泌尿外科，陜西西安 710061；2.寶雞市中心醫院泌尿外科，陜西寶雞 721008)

經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是當前診斷及治療非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)的主要方式[1-2]，但其存在腫瘤殘留率高、分期低估等缺點。既往研究指出NMIBC患者行二次電切時腫瘤殘留率為15.2%～70.0%，腫瘤分期升高率為0%～24.4%[3-5]。故當前歐洲泌尿外科協會指南強烈推薦高危NMIBC患者術后4～6周內行二次電切(second TURBT)，以期發現殘余腫瘤及糾正腫瘤分期[6]。但同時卻會增加患者麻醉、手術風險及經濟負擔。

膀胱腫瘤整塊切除術(en bloc resection of bladder tumor，ERBT)相較于TURBT更符合手術操作中的“無瘤原則”，具有減少腫瘤播散及提高手術標本中肌層組織存在率等優勢[7-8]。但目前關于ERBT術是否可降低腫瘤殘留、分期升高發生率的證據仍不明確，因此本研究擬應用Meta分析系統評價ERBT術標本肌層組織存在率、二次電切腫瘤殘留及分期升高發生率，以期為高危NMIBC臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略通過PRISMA 聲明進行Meta分析和報告。由2位研究員通過計算機系統性檢索Pubmed、Web of Science、Embase、中國知網和萬方數據庫，檢索時間從建庫至2020年7月20日。檢索詞為：urinary bladder neoplasms，bladder neoplasm，bladder cancer，bladder tumor，second resection，repeat resection，repeated resection，re-resection，restaging resection，second transurethral，repeat transurethral，repeated transurethral，re-transurethral，restaging transurethral，second TUR，repeat TUR，repeated TUR，reTUR，restaging TUR，second look。

1.2 納排標準

1.2.1納入標準 ①診斷為Ta、T1期NMIBC患者，二次電切在首次電切術后至多12周進行；②二次TURBT用于評估首次ERBT后腫瘤殘瘤率及分期升高率；③納入研究對研究類型、整塊切除的具體方式及ERBT后是否需行膀胱內輔助治療等不做限制。

1.2.2排除標準 ①摘要、信件、病例報告、綜述或非臨床研究；②語言非英語研究；③研究沒有提供相關結局指標；④重復數據或重復報告研究。

1.3 資料提取和文獻質量評價2位研究員依據關鍵詞檢索策略和納排標準進行文獻篩選和資料提取，并進行交叉核查，如存在分歧，通過討論或邀請第3位研究員協助解決。

采用英國國立臨床優化研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)推薦的病例系列研究的質量評價意見評估納入文獻質量[9]。包括：①病例系列中病例最好來自不同級別的醫療機構所開展的多中心研究；②清楚明確描述研究假說或目的；③清楚地報道了納入與排除標準；④明確定義觀察指標結局；⑤收集的數據應達到預期目標；⑥準確描述患者是連續招募；⑦清楚明確描述研究主要發現；⑧將結局進行分層分析及報道。每個條目計1分，滿分8分，總分≥4分為高質量研究。

1.4 統計學方法本研究運用Stata12.0軟件統計分析，采用雙反正弦轉換(double arcsine)法進行率的轉換并合并計算[如事件發生概率較大(如0.8

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果初檢共獲得4 002篇相關文獻(手動檢索30篇文獻)，刪除重復文獻后獲得2 254篇，初篩后獲得17篇，通過閱讀全文后，最終納入6 篇文獻[11-16]。流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻基本特征及質量評價本研究共納入6篇文獻，計321例膀胱癌患者。采用NICE推薦的病例系列研究的質量評價意見進行文獻質量評價，研究質量均為高等。所納入文獻的基本特征、二次電切患者臨床病理特征及文獻質量評價見表1、2。

表1 納入研究文獻基本特征與質量評價結果

表2 二次電切患者臨床病理特征

2.3Meta分析結果

2.3.1ERBT術標本肌層組織存在率 因所納入研究ERBT術標本肌層組織存在率高達97.1%～100%[YANG 等[11]于術中識別正常黏膜、黏膜下層及肌固有層的解剖結構及形態，對于Ta期腫瘤不進行病灶肌層部位切除，故該研究ERBT后標本肌層組織發現為97.1%(34/35)]。采用雙反正弦法進行數據轉換，同時對肌層組織存在率為100%的研究根據公式進行校正。Meta分析結果顯示研究間異質性較小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型合并轉換后殘留率及其95%可信區間為99.65% (95%CI：98.95%～99.98%)(圖2A)。

2.3.2ERBT術后腫瘤殘留率 因所納入研究腫瘤殘瘤率均較低(0.0%～7.1%)，故采用雙反正弦法進行數據轉換，同時對殘留率為0的研究根據公式進行校正。Meta分析結果顯示研究間異質性較小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型合并轉換后殘留率及其95%可信區間為：4.53%(95%CI：2.54%～7.04%)(圖2B)。

2.3.3整塊切除術后腫瘤分期升高率 因所納入研究腫瘤分期升高率均較低(0%～3.57%)，故采用雙反正弦法進行數據轉換，同時對分期升高率為0的研究根據公式進行校正。Meta分析結果顯示研究間異質性較小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型合并轉換后分期升高率及其95%可信區間為：1.57%(95%CI：0.51%～3.19%)(圖2C)。

A：ERBT術標本肌層組織存在率；B：ERBT術后腫瘤殘余率；C：ERBT術后腫瘤分期升高率。

2.4納入研究偏倚風險評價 本研究ERBT術標本肌層組織存在率、腫瘤殘留及分期升高發生率均未顯示出明顯的異質性(圖3A、B、C)。腫瘤殘留及分期升高發生率指標Egger’s和Begg’s檢驗的P值均>0.05，顯示無明顯發表偏倚。ERBT術后標本中肌層組織發現率指標Egger’s檢驗P=0.06，Begg’s檢驗的P=0.024，提示存在偏倚。

A：ERBT術后標本肌層組織存在率；B：ERBT術后腫瘤殘留率；C：ERBT術后腫瘤分期升高率。

3 討 論

ERBT因其能夠提供足夠的組織用于病理檢查和完整切除腫瘤而避免“切開及播散”的優勢引起了泌尿外科醫生越來越多的關注，認為其可提高手術質量，從而減少甚至消除了術后腫瘤殘留及分期升高事件的發生，是減少甚至避免二次電切的有效方法[7，17-18]。目前為止，ERBT術已經在不同能量來源下被執行，如單極或雙極電刀、海博刀、銩激光、鈥激光及綠激光[19]。研究發現與TURBT相比，以激光為工具的ERBT不僅改善了分期質量，同時降低了圍術期閉孔神經反射、膀胱穿孔發生率及留置尿管時間、住院時間，甚至在24個月復發率方面仍具有優勢[20-21]。

本研究納入了4項前瞻性研究和2項回顧性研究。手術方式為電刀或激光，其中ERBT術標本肌層組織存在率均較高甚至可達100%，腫瘤殘留及分期升高發生率均較低，分別為4.5%(0.0%～7.1%)及1.6%(0%～3.6%)。既往一項回顧性研究指出TURBT標本中無肌層組織的患者中，腫瘤殘留率為51.8%，明顯高于標本中含肌層組織的患者(51.8%vs.20.9%，P=0.002)[22]。同樣也有研究指出初發膀胱癌分期準確性取決于初次手術中是否存在肌層組織，其中62%的標本不含肌層組織的患者發現腫瘤分期升高，而標本中含肌層組織的患者分期升高率僅為30%[23]。因此，標本中有無肌層組織是衡量初次手術質量及決定是否需要二次電切的重要指標。在迄今為止歐洲最大的ERBT的多中心研究中，97.3%的術后腫瘤標本中可發現肌層組織，并且指出無論采用電切或激光，ERBT都是安全有效的[24]。在本研究中，ERBT術標本肌層組織存在率高、腫瘤殘余率及分期升高率均較低，進一步表明ERBT可能是減少甚至避免二次電切的有效方法。

研究發現ERBT術后大約63.6%的患者術后第1年內腫瘤多復發于原發灶之外[24]，而TURBT術后高達86%的復發腫瘤位于原發灶[25]。此外一項前瞻性研究發現87例NMIBC患者ERBT術后2年無復發生存率為85.59%[26]。結合膀胱癌生物特性，我們認為ERBT可以完整地切除腫瘤，減少局部腫瘤殘余。本研究進一步證實了這一觀點，即ERBT術后再行二次電切時腫瘤多殘留于原發灶之外，隨訪期內腫瘤復發及進展率均較低，甚至部分研究在隨訪期內未見疾病進展。

本研究也存在一些不足之處：①本研究僅納入6篇文獻，且納入患者的人數較少，故而可能在證據的質量及數量上存在局限性；②本研究僅為單組率Meta分析，未與TURBT進行對比研究，因此尚不能明確指出ERBT可以避免二次電切；③本研究納入的研究中腫瘤數目均為單發和或腫瘤直徑<3 cm。因此，可能存在一定的偏倚，可能高估了ERBT降低二次電切必要性的價值。

綜上所述，ERBT標本中肌層組織存在率更高，腫瘤殘留、分期升高發生率均較低，可能是減少甚至避免二次電切的有效方法。但由于納入文獻數量較少，樣本量較低，需要進一步高質量、大樣本的隨機對照研究來證實ERBT的優勢及其降低二次電切必要性的臨床價值。