Eur Urol：高危局限性前列腺癌患者中致病性DNA損傷修復(fù)基因胚系突變對(duì)新輔助新型內(nèi)分泌治療效果的影響

吳開(kāi)杰 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

局限性前列腺癌(prostate cancer，PCa)患者中致病性DNA損傷修復(fù)基因胚系突變(germline DNA damage repair，gDDR)的發(fā)生率大約為2.7%，并且gDDR突變與患者的預(yù)后之間存在密切關(guān)系。雖然絕大多數(shù)高危局限性PCa患者可以從前列腺癌根治術(shù)中獲益，但大約50%左右患者在術(shù)后5年內(nèi)難免出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，甚至進(jìn)展至難治性、致死性的去勢(shì)抵抗型PCa。近年來(lái)多項(xiàng)研究相繼報(bào)道指出術(shù)前新輔助新型內(nèi)分泌治療可以顯著降低高危局限性PCa患者術(shù)后疾病復(fù)發(fā)率并提高患者預(yù)后，然而目前關(guān)于gDDR突變與否對(duì)術(shù)前新輔助新型內(nèi)分泌治療效果的作用尚不明確。對(duì)此，近期發(fā)表于European Urology雜志上文章[BERCHUCK JE,ZHANG Z,SILVER R,et al.Impact of pathogenic germline DNA damage repair alterations on response to intense neoadjuvant androgen deprivation therapy in high-risk localized prostate cancer.Eur Urol,2021,Availabe online Apr 19:S0302-2838(21)00237-2.]就高危局限性PCa患者中g(shù)DDR突變情況及其對(duì)新輔助新型內(nèi)分泌治療效果的影響進(jìn)行了相關(guān)研究報(bào)道。

1 研究人群與方法

1.1 研究人群回顧性統(tǒng)計(jì)分析于Dana-Farber/Brigham和Women’s Cancer Center and Beth Israel Deaconess Medical Center開(kāi)展的5項(xiàng)關(guān)于新輔助新型內(nèi)分泌治療聯(lián)合前列腺癌根治術(shù)的研究患者的臨床病理資料。術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療指促黃體生成激素釋放激素激動(dòng)劑(luteinizing hormone-releasing hormone agonist，LHRH-A)聯(lián)合至少一種雄激素受體信號(hào)通路制劑(阿比特龍、恩雜魯胺、阿比特龍聯(lián)合恩雜魯胺、阿比特龍聯(lián)合ARN509、TAPS)。此外，既往未儲(chǔ)備血液進(jìn)而無(wú)法進(jìn)行胚系DNA測(cè)序的患者未納入該項(xiàng)研究當(dāng)中。

1.2 病理結(jié)果及gDDR分析微小殘余病灶(minimal residual disease，MRD)定義為根治標(biāo)本中殘余腫瘤的最大橫截面直徑≤5 mm，其中新輔助恩雜魯胺組的殘余腫瘤最大橫截面直徑≤3 mm。殘留腫瘤負(fù)荷(residual cancer burden，RCB)定義為根據(jù)腫瘤細(xì)胞密度測(cè)定的參與腫瘤體積。病理完全應(yīng)答(pathologic complete response，pCR)和MRD歸為病理反應(yīng)極好。應(yīng)用二代基因測(cè)序檢測(cè)gDDR存在與否，其中g(shù)DDR檢測(cè)主要包括ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、MRE11A、MSH2、MSH6、NBN、PALB2、PMS2、RAD50、RAD51C及RAD51D。

1.3 主要腫瘤學(xué)結(jié)局及統(tǒng)計(jì)分析主要腫瘤學(xué)結(jié)局為生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BCR)時(shí)間，其定義為術(shù)后至PSA升高超過(guò)0.10 ng/mL或術(shù)后開(kāi)始挽救性放療或內(nèi)分泌治療的時(shí)間，以先發(fā)生者為主。應(yīng)用Fisher’s精準(zhǔn)檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis檢驗(yàn)探索有無(wú)攜帶gDDR突變基因的兩組患者之間臨床病理特征差異，應(yīng)用生存分析曲線探索gDDR突變與否及病理應(yīng)答與BCR之間的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 胚系基因突變情況在納入研究的201例患者當(dāng)中，27例患者(13.4%)攜帶致病性基因突變，19例患者(9.5%)攜帶gDDR突變。其中BRCA2突變最為常見(jiàn)(3.0%，6/201)，其次為ATM(2.0%，4/201)、PMS2(1.5%，3/201)及CHEK2(1.0%，2/201)。此外，各有1例患者攜帶BRCA1、MSH6、NBN、RAD50及RAD51D突變，其中攜帶NBN突變的患者同時(shí)存在CHEK2突變。除外TAPS研究，其余4項(xiàng)臨床研究患者當(dāng)中g(shù)DDR突變頻率基本相似(7.1%～12.9%)。

2.2 有無(wú)gDDR突變患者之間臨床特征對(duì)比相較于無(wú)gDDR突變患者，攜帶gDDR突變患者當(dāng)中Gleason評(píng)分為9～10的人數(shù)占比較高(63%vs.40%)，腫瘤分期為T3/4的人數(shù)占比較低(11%vs.21%)，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另外，攜帶gDDR突變患者當(dāng)中具有任何腫瘤家族史(93%vs.80%)及PCa家族史(57%vs.40%)的比例較高，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3 gDDR突變與病理應(yīng)答之間的相關(guān)性在19例攜帶gDDR突變的患者當(dāng)中，病理應(yīng)答極好率、腫瘤病理分期為T3、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、前列腺包膜侵犯率、切緣陽(yáng)性率及低平均RCB分別為26%、42%、5.3%、35%、5.3%及0.007 7 cm3，其均較未攜帶gDDR患者無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。6例攜帶BRCA2的患者當(dāng)中，2例患者(33%)出現(xiàn)病理應(yīng)答極好。探索性分析后發(fā)現(xiàn)攜帶同源重組修復(fù)基因突變的患者當(dāng)中病理應(yīng)答極好率為33%(5/15)，而在4例攜帶胚系錯(cuò)配修復(fù)基因突變的患者中無(wú)1例患者發(fā)生病理應(yīng)答極好。

2.4 gDDR突變與BCR之間的相關(guān)性106例患者納入BCR分析當(dāng)中，其中50例患者出現(xiàn)BCR。其中攜帶gDDR突變的患者3年無(wú)BCR率為54.6% [95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)：43.7%～64.3%]，而未攜帶gDDR突變的患者3年無(wú)BCR率卻為44.9%(95%CI:7.9%～77.7%)。在22例發(fā)生病理應(yīng)答極好的患者當(dāng)中，3例攜帶gDDR突變?cè)陔S訪期間內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)BCR。此外，在未發(fā)生病理應(yīng)答極好的患者當(dāng)中，攜帶gDDR突變的BCR發(fā)生率為50%(4/8)，而未攜帶gDDR突變的BCR發(fā)生率卻為58%(44/76)。

3 結(jié) 論

該研究結(jié)果表明中高危局限性PCa患者中g(shù)DDR突變較為常見(jiàn)，其最常見(jiàn)的突變基因?yàn)锽RCA2、ATM及PMS2。另外，有無(wú)攜帶gDDR突變的兩組患者之間病理應(yīng)答極好率及3年無(wú)BCR率均相似，并無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

點(diǎn)評(píng)：術(shù)前新輔助新型內(nèi)分泌治療可以降低患者術(shù)后切緣陽(yáng)性率、疾病復(fù)發(fā)率及改善患者預(yù)后，但目前關(guān)于攜帶gDDR對(duì)于術(shù)后病理應(yīng)答及預(yù)后方面是否存在影響的證據(jù)尚不明確。本文研究結(jié)果表明高危局限性PCa患者中g(shù)DDR突變較為常見(jiàn)，且其對(duì)術(shù)后病理應(yīng)答及BCR方面并無(wú)顯著性影響。但由于該項(xiàng)研究中研究人群數(shù)量小、隨訪周期差異大及異質(zhì)性高，故而未來(lái)仍需要進(jìn)一步的研究探索gDDR突變對(duì)于包含新型內(nèi)分泌制劑、PARPi在內(nèi)的新輔助治療的影響。