無哮喘變應(yīng)性支氣管肺曲霉病1例并文獻復習

賈偉 錢曉君 仇煜 張雪 朱代峰 魏雪 榮光生

作者單位：230022 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學附屬合肥第三臨床學院(合肥市第三人民醫(yī)院)呼吸與危重癥醫(yī)學科

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是煙曲霉致敏引起的一種變應(yīng)性肺部疾病，常好發(fā)于哮喘及肺囊性纖維化患者中，肺囊性纖維化并發(fā)ABPA在歐美國家較多見，國內(nèi)不多見，隨著疾病的認識，也發(fā)現(xiàn)發(fā)生于支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病中。因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易于其他疾病混淆，常發(fā)生誤診及漏診，導致該病過快進展，終末期可表現(xiàn)為纖維-空洞性改變，可導致進展性呼吸衰竭和死亡。

臨床資料

患者，女性，45歲，病案室工作，因“發(fā)現(xiàn)右上肺致密影偶伴有咳嗽10月”于2019年8月26日入住合肥市第三人民醫(yī)院?；颊?0月前我院體檢時查(2018.11.22)胸部CT提示右上肺致密影(圖1)，當時未予重視，后間斷偶有咳嗽，不劇，少許白粘痰，無胸悶、喘息，無胸痛、咯血，無低熱、乏力及盜汗，體重無減輕。2019年8月12日復查胸部CT發(fā)現(xiàn)右上肺致密影較前增大(圖2)，復查影像學前，咳嗽無明顯加重，無其他伴隨癥狀?；颊?月20日入安醫(yī)附院就診查G試驗：<3.836pg/ml(參考值<10)，GM試驗：≥5ug/L(參考值<0.85)，血清總IgE 3863mIU/L(參考值20～200)。既往有“過敏性鼻炎”10余年，間斷口服抗過敏藥。

入院時查體未聞及干濕性啰音，未發(fā)現(xiàn)其他陽性體征。相關(guān)檢查：2019.08.27 (粉)血常規(guī)示：白細胞計數(shù)4.92×109/L，中性粒細胞比例% 55.8%，血紅蛋白 129g/L，嗜酸性粒細胞計數(shù) 0.29×109/L,血小板計數(shù) 287×109/L。生化常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白介素VI、自身抗體、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、腫瘤指標均正常。痰涂片、痰培養(yǎng)、痰找抗酸桿菌、痰找霉菌均陰性，PPD試驗、T-SPOT試驗：陰性?；颊卟〕讨袩o咳嗽、咳膿性痰，無發(fā)熱等細菌感染表現(xiàn)，無咯血、無盜汗及乏力、納差、低熱等結(jié)核毒血癥狀，患者長期在病案室工作，有接觸霉菌的可能，入院前GM試驗陽性，入院后予伏立康唑抗真菌治療，9月8日復查胸部CT(圖3)較2019.08.12變化不明顯。2019.08.27 肺功能：正常肺功能，支氣管舒張試驗陰性。2019.09.02 氣管鏡：右肺上葉前段支氣管管口處狹窄，可見縱行皺襞，未見新生物，黏膜凹凸不平，于右肺上葉前段支氣管管口處行刷檢、灌洗。灌洗液找脫落細胞示：查見少量中性粒細胞，未見惡性腫瘤細胞。支氣管鏡刷片示：右肺上葉前段刷片2張，其內(nèi)查見上皮細胞、少量中性粒細胞、紅細胞，未見惡性腫瘤細胞。肺泡灌洗液血G試驗、GM試驗陰性。復查血G試驗：48.5pg/ml(參考區(qū)間：<70.0pg/ml為陰性)。2019.09.03 GM試驗：0.55ug/L(參考區(qū)間：<0.65ug/L為陰性)。2019.09.04 血清定量過敏原測定：m3(煙曲霉)12.9KUA/L 3級，phad(吸入性過敏原篩查)6.51KUA/L 3級，血清總lgE 2347kU/L。根據(jù)中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組發(fā)布的《變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識》[1]：變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)診斷標準(須具備第1項、第2項和第3項中的至少2條)：1.相關(guān)疾?。?1)哮喘(2)其他：支氣管擴張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化等2.必需條件：(1)煙曲霉特異性IgE水平升高(>0.35KUA/L)或煙曲霉皮試速發(fā)反應(yīng)陽性；(2)血清總IgE水平升高(>1000U/ml)3.其他條件：(1)外周血嗜酸性粒細胞>0.5×109/L(2)影像學與ABPA一致的肺部陰影(3)血清煙曲霉特異IgG抗體或沉淀素陽性。診斷明確考慮ABPA,根據(jù)分期患者屬于I期：新發(fā)的、活動性ABPA，9.10加用強的松30mg qd、伊曲康唑0.2 bid治療，2周后強的松減量至15mg qd，口服至6周，6周后減量至10mg，2019.12.15復查胸部CT(圖4)右肺上葉見柱狀支氣管擴張影，邊緣見多發(fā)樹芽樣高密度影，氣管及支氣管通暢，黏液栓排出。2019.12.18復查血清定量過敏原測定：m3(煙曲霉) 3.83KUA/L 3級，血清總lgE 536kU/L，總IgE水平明顯下降，患者口服伊曲康唑4月后停用，10mg強的松口服至4月后減量至5mg維持到6個月，目前已停用，現(xiàn)無任何不適主訴，仍在隨訪中。

圖1 2018年11月22日胸部CT示：右上肺致密影 圖2 2019年8月12日胸部CT：右上肺致密影，較2018年11月22日病灶增大，可見擴張支氣管內(nèi)見黏液嵌塞，形成指套樣，牙膏狀改變。 圖3 2019年9月8日復查胸部CT：右上肺致密影，較2019年8月12日變化不明顯 圖4 2019年12月15日復查胸部CT右肺上葉見柱狀支氣管擴張影，邊緣見多發(fā)樹芽樣高密度影，氣管及支氣管通暢，黏液栓排出

討 論

ABPA較常發(fā)生于哮喘患者中，尤其是控制不佳的、反復發(fā)作性哮喘[2]，近來年也發(fā)現(xiàn)在一些漏診的ABPA的患者中，基礎(chǔ)疾病表現(xiàn)為慢性阻塞性肺疾病及支氣管擴張。在歐美國家，ABPA較多并發(fā)在肺囊性纖維化的患者中，我國相對較少見[3]。該患者臨床表現(xiàn)無明顯的喘息，肺功能舒張試驗陰性，病史及相關(guān)檢查不支持哮喘。國外關(guān)于ABPA的報道也是大多發(fā)展在哮喘控制較差的患者，有時患者可能沒有癥狀，ABPA是通過對哮喘患者的系統(tǒng)篩查而診斷出來的，在一組155名患有ABPA的患者中，幾乎19%的患者的哮喘得到了控制[4]。ABPA也可能罕見發(fā)生在沒有支氣管哮喘史的患者[5]。

ABPA的臨床表現(xiàn)多種多樣，常見癥狀為咳嗽、咳痰、喘息，咳棕褐色黏凍樣痰栓為特征性表現(xiàn)，但只在31%～ 69%的患者中可見。伴有支氣管擴張時可能會有咯血，也會出現(xiàn)包括低熱、乏力、消瘦等全身癥狀。病程晚期因進行性炎癥和氣道擴張引起纖維-空洞改變，可并發(fā)肺心病、呼吸衰竭，體格檢查也可顯示肺動脈高壓和呼吸衰竭的體征。該患者病程中偶有咳嗽，少許白粘痰，也非典型咳棕褐色黏凍樣痰，無胸悶、喘息，無低熱及乏力、體重減輕等全身表現(xiàn)。鄒敏芳[6]等人對46例ABPA患者總結(jié)臨床特征、分析其漏診原因，僅有3例咳棕褐色痰，故臨床癥狀缺乏特異性及典型癥狀發(fā)病率低也是其漏診原因。

既往經(jīng)驗中總嗜酸性粒細胞計數(shù)>1000個細胞/ul被認為是重要的ABPA的診斷標準。在一項ABPA患者的研究中，60%的患者的嗜酸性粒細胞計數(shù)<1000個細胞/ul，25%的患者的計數(shù)<500個細胞/μl[7]。在印度的ABPA研究中發(fā)現(xiàn)，過度依賴嗜酸性粒細胞計數(shù)診斷ABPA是導致ABPA漏診的重要原因[8]。該患者外周血嗜酸性粒細胞是小于500個細胞/μl，因患者有過敏性鼻炎，不排除間斷口服抗過敏而引起嗜酸性粒細胞數(shù)值的變化，也可能本身就不高，待更多的相似病例進行分析。血清或支氣管肺泡灌洗液曲霉菌半乳甘露聚糖檢測(GM試驗)被廣泛用于診斷侵襲性肺曲霉菌病，但GM試驗在ABPA中的敏感性和特異性分別為25.7%和82%[9]，支氣管肺泡灌洗液GM指數(shù)也表現(xiàn)出較差的敏感性[10]。

ABPA 相對特征性改變比較常見的是中心性支氣管擴張，擴張的支氣管多分布于肺野的中內(nèi) 2/3 區(qū)域，即中心性支氣管擴張(葉、段及亞段支氣管)，而外周支氣管基本正常。擴張支氣管腔內(nèi)黏液栓，常呈指套樣、牙膏狀改變，氣道高密度黏液影 (HAM)，HRCT 上表現(xiàn)為高于脊柱旁肌肉 CT 值的氣道黏液栓塞是近幾年的研究熱點，在 ABPM 中發(fā)生率為 18 .5%～20 .9% ，有很高的特異性，HAM的存在表明ABPA是潛在支氣管擴張的病因[11]。當黏液栓未排出時可能表現(xiàn)為密度較高的致密影，臨床上常可能被誤診為結(jié)核、腫瘤。當肺泡內(nèi)有急性嗜酸性細胞浸潤時可表現(xiàn)為亞段分布的斑片狀的實變影，多呈游走性，經(jīng)治療后可消失。而樹芽征、小葉中心分布結(jié)節(jié)，可見于各種沿氣道播散疾病如結(jié)核、 細支氣管炎等， 并非 ABPA 特有。該患者表現(xiàn)為高密度的黏液栓，在治療后粘液栓排出即可見中心性支氣管擴張。

煙曲霉特異性IgE血清水平升高 (>0.35 kUA/l)是目前診斷ABPA最敏感的研究，也是哮喘患者篩查ABPA的首選試驗。在一項大型前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)煙曲霉IgE在診斷ABPA方面的敏感性和特異性分別為100%和70%，測定血清總IgE對ABPA患者的診斷和隨訪是一種有用的檢測方法。正常的血清總IgE幾乎排除了ABPA活動期水平。雖然血清總IgE(截止500 IU/ml)對哮喘患者篩查ABPA的敏感性良好(96%)，但特異性較差(24%)[12]。因此，它不是一種篩查ABPA的好方法。然而，這是一個很好的測試隨訪患者，因為血清總IgE水平在治療后開始下降，該患者既表現(xiàn)為治療有效后IgE水平的下降。在大多數(shù)患者中，IgE水平在治療后并沒有恢復正常。因此，需要重復測量以確定每個患者新的基線IgE值。隨著臨床和影像學的惡化，血清總IgE的增加表明ABPA加重[13]，故患者仍需定期隨訪IgE水平。

ABPA的治療目前主要是激素和抗真菌藥物的使用，激素是ABPA的基礎(chǔ)治療，不僅抑制過度免疫反應(yīng)，同時減輕曲霉引起的炎癥損傷，治療時間根據(jù)疾病嚴重程度有所不同，一般療程在6個月以上。抗真菌藥物作用是減輕真菌定植、減輕炎癥反應(yīng)，對于激素依賴或激素治療后復發(fā)的患者建議使用。一般療程是4～6個月，不超過6個月，用藥期間需監(jiān)測肝功能。近年一些病例報道[14]奧馬珠單抗(重組人源化IgE單克隆抗體)可在ABPA的治療中有一定的效果，但樣本量較少，待進一步研究。從該患者的診治過程中我們發(fā)現(xiàn)，沒有典型的哮喘病史，沒有典型的咯痰癥狀，影像學也易被誤診為其他疾病，更能反應(yīng)出APBA容易被誤診，雖然目前治療上沒有規(guī)范可循，但是早發(fā)現(xiàn)早治療，早期應(yīng)用激素的效果還是肯定的。避免發(fā)展到晚期，可發(fā)生纖維化和氣管的塌陷，影響多個肺葉，這可能提示慢性肺曲霉菌病的發(fā)展[15-16]。