臨床藥師參與1例耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染患者的抗感染治療

李曉云 李巖 范國榮 林毅 徐紅冰

作者單位：200080 上海，上海交通大學附屬第一人民醫院 1. 臨床藥學科 2. 重癥監護室

血流感染是一種嚴重的全身性感染疾病，一部分會引起膿毒癥或膿毒性休克，通常預示著患者預后較差，病情較為兇險，2019年CHINET中國細菌耐藥監測結果顯示，肺炎克雷伯菌導致的血流感染高居醫院血流感染的第二位，僅次于大腸桿菌。肺炎克雷伯菌是較為常見的條件致病菌，且耐藥率呈現出逐年增高的趨勢，通常定植于呼吸道和腸道，研究發現，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌的耐藥機制主要是分泌碳青霉烯酶[1-3]。目前國際流行的主要有KPC、IMP、VIM、NDM等酶，而我國流行的主要為KPC和IMP酶[4]。碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的β-內酰胺抗生素,因其具有對β-內酰胺酶穩定以及毒性低等特點，已經成為治療嚴重細菌感染最常用的抗菌藥物之一，但隨著碳青霉烯類抗生素在臨床上的廣泛應用，細菌對其耐藥性也在逐漸增加。由耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌引起的血流感染無疑成為臨床的一大挑戰，本文就一例尿源性耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌引起的血流感染進行報道，以期為臨床用藥提供參考。

病例介紹

患者，男性，74歲，56 kg，患者于入院前5小時外傷后頭面部著地，即出現四肢癱瘓，無明顯惡心嘔吐，自訴有頭暈多日，有發熱多日，在家予對癥治療，現至我院急診就診，查頸椎CT未見明顯骨折及脫位，C3/4椎間盤突出伴椎管狹窄，原頸部手術部位未見明顯異常。為求進一步診治，擬以“頸椎過伸傷伴四肢全癱” 收入我科(ICU)。

治療經過

患者2020年3月24日轉入ICU時，體溫39.0 ℃，白細胞7.70×109·L-1，中性粒細胞比率77.70%，肝功能：谷草轉氨酶(AST)47 U·L-1，谷丙轉氨酶(ALT)26 U·L-1，肌酐：65.9μmol·L-1，予以氣道保護，頸椎外固定，制動，完善雙下肢血管b超，對癥靜脈補液，維持水電解質平衡穩定。

患者入院后體溫持續39攝氏度，CT示肺部感染，考慮感染嚴重，左氧氟沙星抗感染效果不佳，予更換抗生素為美羅培南1g q8h(泵入)聯合利奈唑胺600mg，bid，po抗感染治療，患者近期仍有發熱，積極送檢病原學微生物檢查及感染標志物。

入院第7日，3月30日尿道分泌物培養提示耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(磷霉素，多黏菌素B，丁胺卡那霉素，妥布霉素敏感，余耐藥)，抗感染方案更改為利奈唑胺(600mg，bid，po)+磷霉素(6g，q8h，ivgtt)+多黏菌素B(50mg，bid，ivgtt)

入院第10日，4月2日體溫再次升高，血培養提示耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(多黏菌素B，丁胺卡那霉素，妥布霉素敏感，余耐藥)，根據藥敏結果調整抗感染方案為阿米卡星(800mg，qd，ivgtt)+多黏菌素B(50mg，bid，ivgtt)，患者仍有發熱，白細胞12.19×109·L-1，臨床藥師認為是多黏菌素B劑量不足導致，但醫師顧慮該患者eGFR為67.85ml/(min*1.73m2)，屬于輕度腎功能不全，而多黏菌B素有腎毒性，臨床藥師查閱文獻后告知醫師，多黏菌素B應該以患者體重為用藥參數，肌酐清除率對多黏菌素B 的給藥劑量無明顯影響，醫師采納建議，故多黏菌素B劑量調整為75萬U,BID。同時臨床藥師建議使用多黏菌素B 膀胱沖洗，根據多黏菌素B的藥物代謝動力學，其主要經非腎臟途徑排泄，在尿中濃度較低，針對尿路感染可以考慮局部用藥，醫師未采納。

入院第13日，4月5日患者仍有高熱，予以更換導尿管，繼續送檢血培養，現抗感染方案為阿米卡星(800mg，qd，ivgtt)+多黏菌素B(75mg，bid，ivgtt)+替加環素(50mg，bid，ivgtt)

入院第15日，4月7日患者尿道口有膿性分泌物，擬行膀胱穿刺造瘺術，拔除導尿管。患者無明顯好轉，臨床藥師再次建議使用多黏菌素B 膀胱沖洗，醫師予以采納。

入院第19日，4月11日，患者體溫，感染指標較前有所下降，但出現腹瀉，查體：腸蠕動較活躍，考慮存在感染致腸功能紊亂，故治療上擬減少腸內營養制劑，同時予溫開水鼻飼及益生菌調節腸道菌群，并送檢糞便球桿比，以評估病情。

入院第20日，4 月12日，患者腹瀉嚴重，予暫停腸內營養，加用腸外營養，蒙脫石散止瀉治療，糞便球桿比1 ∶3。

入院第23日，4月15日，患者暫停腸內營養后仍出現腹瀉，不能排除抗生素相關性腹瀉，予甲硝唑500mg，tid，po，患者目前無發熱，繼續予多黏菌素B(75mg，bid，ivgtt)+替加環素(50mg，bid，ivgtt)抗感染治療。

入院第28日，4月20日，患者目前感染仍持續存在，肝酶持續升高，予停用替加環素，更換為阿米卡星(800mg，qd，ivgtt)+多黏菌素B(75mg，bid，ivgtt)抗感染治療。

入院第29日，4月21日，患者目前膀胱沖洗中，膿尿癥狀較前明顯好轉，考慮患者目前感染局限于局部，故停用靜脈多黏菌素，繼觀患者感染指標及體溫變化。

入院第31日，4月23日，目前患者腹瀉，最近一次大便球/桿比為1 ∶1，提示仍有菌群失調，考慮是使用甲硝唑后復發，替考拉寧口服用于治療抗生素相關性腹瀉效果與萬古霉素相似，且腎毒性更小，基于患者腎功能情況，臨床藥師建議將甲硝唑改為替考拉寧200mg，bid，po，醫師采納意見，后續未再出現腹瀉，患者感染指標持續升高，予停用阿米卡星，更換為磷霉素(6g，q8h，ivgtt)，多黏菌素B 局部沖洗。

入院第32日，4月24日，目前患者腹瀉好轉，昨日大便球/桿比為2:8，明顯好轉，目前繼續替考拉寧口服，繼續予以溫開水口服，同時加用米湯鼻飼。繼續生長抑素持續泵入抑制腸液分泌。患者膀胱沖洗效果較好，繼續予以應用局部抗感染治療。繼續補鉀補鈉，糾正電解質紊亂。

入院第34日，4月26日，患者昨日高熱，近日尿培養陰性，考慮導管相關性發熱，予拔除深靜脈導管，與家屬溝通后轉當地醫院繼續康復治療。(見表1。)

表1 抗菌藥物使用情況匯總

討 論

一、多黏菌素B劑量調整

患者2020年3月31日尿道分泌物培養出耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌，4月2日血培養也檢出耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌，高度懷疑是尿源性CRKP播散入血所致。先后予美羅培南+利奈唑胺+磷霉素，利奈唑胺+磷霉素+多黏菌素B，磷霉素+多黏菌素B+阿米卡星，患者體溫反復，最高39.0 ℃，抗感染效果不佳，臨床藥師認為是多黏菌素B劑量不足導致，應當加大劑量。醫師顧慮多黏菌素B 具有腎毒性，臨床藥師查閱文獻后發現，多黏菌素B主要經非腎臟途徑排泄，和肌酐清除率無關，不需要根據患者腎功能調整劑量，Sandri等研究發現，患者體重是影響多黏菌素B代謝的因素，多黏菌素B應該以患者體重為用藥參數，肌酐清除率對多黏菌素B 的給藥劑量無明顯影響。對于腎功能不佳的患者，減少多黏菌素B的每日劑量，可能導致血漿暴露不足，對臨床預后以及耐藥性的發展可能會產生不利影響。醫師應在維持足夠劑量的多黏菌素B的益處與多黏菌素引起腎毒性的風險之間取得平衡，特別是腎功能不全的患者。應該注意的是，即使對于在治療過程中出現中度或重度腎功能不全的患者，較高的多黏菌素B劑量方案(≥200 mg /天)仍對降低整體醫院死亡率具有益處[5]。有研究發現多黏菌素的腎毒性主要與制劑本身的純度和給藥劑量有關，腎毒性沒有過去報道的嚴重[6]。經調整后多黏菌素B劑量為75萬U,BID。

二、 多黏菌素B膀胱沖洗

盡管中國說明書中尚無此用法。但在硫酸多黏菌素B粉末日本藥品說明書(第4版)中，推薦多黏菌素B用于成人膀胱炎的治療，當用于膀胱炎時，通常將50萬單位的多黏菌素B溶于10至500 mL的無菌純凈水或生理鹽水中，每天1至2次，注入或清洗膀胱內部。此外，FDA也批準上市了新霉素-硫酸多黏菌素B沖洗液用于膀胱沖洗。醫師對臨床藥師的意見予以采納，將50萬單位的多黏菌素B溶于100 mL生理鹽水中，每天2次沖洗。一項系統性評價顯示，在5項研究(n=168)中，膀胱內滴注抗生素用作復雜性尿路感染的預防措施，而在6項研究(n=117)中，使用膀胱內滴注抗生素進行治療。使用的膀胱內滴注抗生素為慶大霉素，新霉素/多黏菌素，新霉素或多黏菌素，總體而言，有癥狀的UTI降低了78%，預防組和治療組的短期成功率和停藥率分別為71%(120/168)和8%(14/168)，88%(103 /117)和5%(6/117)。同時副作用很小，包括過敏，恥骨上不適，自主神經反射不良，尿路感染和腹瀉等[7]。

盡管膀胱沖洗不被提倡用于尿路感染的預防, 但對于已經發生尿路感染的患者而言，膀胱底部、內壁已被大量沉渣、結晶以及生物被膜等異物覆蓋，沖洗對內壁黏膜的損害微乎其微,反而可能對異物具有沖刷引流作用，從而有利于尿路感染的治療[8]。

三、腹瀉原因及對策

抗生素相關性腹瀉診斷標準:在應用抗生素過程中或之后出現腹瀉，多次糞檢提示球菌和桿菌比例失調，糞涂片多次出現陽性球菌或真菌，包括假膜性腸炎、出血性腸炎、真菌性腸炎。但必須首先排除各種類型的感染性腹瀉、胃腸道手術后1年內、腸道功能性與器質性急性、其他有明確原因的腹瀉[9-12]。患者在使用抗生素18天后出現腹瀉，糞檢發現“球桿比”失調，提示腸道菌群失調，4.13暫停腸內營養，但仍有腹瀉，替加環素，阿米卡星以及多黏菌素均有可能導致抗生素相關性腹瀉，考慮可能為抗生素相關性腹瀉，4.14予甲硝唑 0.5g，tid，后腹瀉情況略有好轉，4.18再次出現腹瀉，考慮是使用甲硝唑后復發，替考拉寧口服用于治療抗生素相關性腹瀉效果與萬古霉素相似，且腎毒性更小，基于患者腎功能情況，臨床藥師建議將甲硝唑改為替考拉寧200mg，bid，醫師采納意見，后續未再出現腹瀉，支持抗生素相關性腹瀉的診斷。

在此次案例中，臨床藥師充分發揮專業特長，積極參與臨床合理用藥，協助醫師進行用藥方案的調整，運用掌握的藥學相關知識建議醫師調整靜脈用多黏菌素B的劑量，并使用多黏菌素B進行膀胱沖洗，患者發生腹瀉時積極尋找原因，并提出解決方案，治療過程中患者未發生明顯的不良反應，綜上，臨床藥師在醫療實踐中發揮著越來越重要的作用，臨床藥師的參與能夠提高患者用藥安全性及臨床用藥合理性。