穩(wěn)定期老年慢阻肺患者合并肌肉衰減癥的發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)展

王亞林 孔苗苗 裔傳華 朱慕云

作者單位：225001 江蘇 揚(yáng)州，揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

肌少癥是一種以肌肉萎縮和無(wú)力為特征的年齡相關(guān)綜合征，是一種常見(jiàn)的疾病，據(jù)報(bào)道，在60～70歲的人群中患病率為5%～13%，在80歲或以上的人群中患病率高達(dá)50%，而慢阻肺中，肌少癥的患病率可達(dá)15%～40%[1]。在老年人群中，肌少癥與許多不良后果有關(guān)，包括身體殘疾、生活質(zhì)量差、日常生活活動(dòng)依賴(ADL)和死亡率過(guò)高等。

慢阻肺是一種進(jìn)行性的氣道、肺泡和微血管炎癥性疾病，以不可逆的氣流受限為特征，全球每年有超過(guò)300萬(wàn)人死于慢阻肺。慢阻肺可分為急性加重期和穩(wěn)定期兩個(gè)階段，穩(wěn)定期患者病情盡管在改善癥狀和預(yù)防急性加重方面取得了一定的進(jìn)展，但在改善疾病進(jìn)程或影響死亡率因素方面，仍有較大的不足[2]。

老年慢阻肺患者因增齡因素，出現(xiàn)軀體功能下降、肌肉逐漸萎縮，這類患者處于一種高消耗、衰弱及營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)，嚴(yán)重影響其呼吸功能及生活質(zhì)量[3]。研究發(fā)現(xiàn)，相比較年輕的慢阻肺患者，老年患者更容易表現(xiàn)為嚴(yán)重肺氣腫和/或肺動(dòng)脈高壓，以及可致殘的呼吸困難。戒煙計(jì)劃、增加身體活動(dòng)、及早發(fā)現(xiàn)和治療合并癥，是進(jìn)一步減少疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵措施。

穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥患者的臨床特點(diǎn)

一、肌肉及體脂成分的變化

穩(wěn)定期老年慢阻肺患者處于一種高消耗、衰弱及營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)，常發(fā)生呼吸肌及四肢骨骼肌纖維萎縮以及Ⅰ型氧化肌纖維和線粒體含量的減少，合并肌少癥患者Ⅰ型氧化纖維比例的下降更為明顯。隨著年齡的增長(zhǎng)，還會(huì)出現(xiàn)肌肉內(nèi)和肌間脂肪浸潤(rùn)(肌肉脂肪樣變性)，高水平的肌肉脂肪變性進(jìn)一步加重老年人呼吸肌及四肢骨骼肌群的萎縮[4]，全身炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致的肌肉或去脂體重(FFM)的損失，對(duì)運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)及預(yù)后不良產(chǎn)生不利影響。

研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上的老年慢阻肺患者肌肉質(zhì)量每年下降1%～25%，這與運(yùn)動(dòng)能力、功能表現(xiàn)和肌肉力量下降有關(guān)[5]。體重指數(shù)(BMI)是慢阻肺發(fā)展和死亡率的重要危險(xiǎn)因素，保持適當(dāng)?shù)捏w重可以降低慢阻肺發(fā)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

二、肺功能的變化

肌少癥不僅會(huì)導(dǎo)致慢阻肺病人運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量下降，還會(huì)加速慢阻肺 病人肺功能惡化，是增加慢阻肺病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺合并肌少癥的患者相比非肌少癥患者，在運(yùn)動(dòng)能力、功能表現(xiàn)、體力活動(dòng)和健康狀況方面均有明顯降低；低去脂體重指數(shù)(FFMI)、肌少癥和肺功能受損之間存在顯著相關(guān)性，肌少癥對(duì)慢阻肺患者的肺功能產(chǎn)生負(fù)面影響，同時(shí)低去脂體重會(huì)進(jìn)一步降低呼吸肌力量[6]。

三、血液生物標(biāo)志物

長(zhǎng)期的慢性氣道及全身系統(tǒng)性炎癥是慢阻肺患者的主要特征，肌少癥的出現(xiàn)與全身炎癥水平高度相關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在老年慢阻肺合并肌少癥患者中，血清高靈敏度腫瘤壞死因子α(hsTNF- α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和白細(xì)胞介素6(IL-6)水平顯著高于非肌少癥患者。IL-6與握力和骨骼肌質(zhì)量指數(shù)顯著相關(guān)，hsTNF-α、CRP與肌肉強(qiáng)度顯著相關(guān)，是肌少癥的重要預(yù)測(cè)因子[7]。血清肌酐與胱抑素比值(Cr/CysC)、肌酐(Cr)、胱抑素(CysC)、白蛋白(Alb)四個(gè)生物標(biāo)志物中，Cr/CysC比值是預(yù)測(cè)慢阻肺患者肌少癥的最佳指標(biāo)， Cr/CysC 低于0.71的患者臨床物理因素較差，是慢阻肺急性加重的高危人群[8]。Hirani等發(fā)現(xiàn)，低基線維生素D濃度(1，25-二羥維生素D3<62 pmol/L ，25-羥維生素D3<40 nmol/L)的對(duì)象，5年內(nèi)肌少癥的發(fā)生率顯著升高[9]。

還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，骨骼肌肌鈣蛋t亞型(sTnT)和cTnT可作為肌肉萎縮的標(biāo)志物，在經(jīng)過(guò)10周的力量訓(xùn)練后，社區(qū)老年人的體能有了顯著的改善，同時(shí)血清cTnT水平下降了2倍[10]，為早期發(fā)現(xiàn)老年肌少癥及評(píng)定康復(fù)治療預(yù)后提供的新的檢測(cè)手段。

特定的生物標(biāo)志物將與臨床評(píng)估相關(guān)，從而可以檢測(cè)出受肌少癥影響或存在肌少癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者，并跟蹤預(yù)防和評(píng)估治療措施的有效性。

四、胸部影像學(xué)特點(diǎn)

慢性阻塞性肺疾病患者的肌肉萎縮與預(yù)后不良有關(guān)，但有時(shí)不能完全通過(guò)體重指數(shù)(BMI)進(jìn)行評(píng)估。BMI不能區(qū)分脂肪組織和肌肉的相對(duì)比例，可能對(duì)身體組成的早期病理變化不敏感。與BMI相比，胸部CT表達(dá)的胸大肌面積(PMA)提供了與臨床更相關(guān)的慢阻肺指標(biāo)，因?yàn)镻MA降低與更嚴(yán)重的呼氣氣流阻塞，生活質(zhì)量降低和運(yùn)動(dòng)能力受損相關(guān)[11]。

由于性別差異，已在慢阻肺患者身體成分及其功能意義上得到了證明，Diaz等探索了計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)衍生的PMA中的性別差異，并觀察到女性的PMA低于男性，但皮下脂肪面積(SAT)高于男性[12]。

鄒殿俊等研究發(fā)現(xiàn)，低劑量胸部CT檢查，在主動(dòng)脈層面測(cè)量胸大肌橫斷面面積能夠評(píng)估全身骨骼肌質(zhì)量，且能預(yù)測(cè)慢阻肺的嚴(yán)重性，而CT測(cè)量的肋間肌質(zhì)量較低與慢阻肺肺活量嚴(yán)重程度和加重頻率較高有關(guān)[13]。

CT掃描是目前臨床常用和可及的檢查手段，對(duì)于老年慢阻肺患者而言，在不增加額外輻射和成本的情況下，對(duì)胸部CT掃描提供的身體成分進(jìn)行分析已成為一種很有吸引力的方法，可能對(duì)早期發(fā)現(xiàn)肌少癥，從而盡早干預(yù)有著潛在的臨床價(jià)值。

穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制

穩(wěn)定期老年慢阻肺患者肌少癥的發(fā)生，與慢性炎癥、氧化應(yīng)激、缺乏運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)缺乏和低氧血癥、吸煙、激素使用等有關(guān)，其中缺乏運(yùn)動(dòng)是肌少癥的首要危險(xiǎn)因素。慢阻肺合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制并不是獨(dú)立存在的，多種機(jī)制相互作用，最終導(dǎo)致疾病的加重。

一、蛋白質(zhì)分解及合成信號(hào)途徑

骨骼肌是主要的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存器，不同的信號(hào)，包括缺氧、高二氧化碳、吸煙、營(yíng)養(yǎng)不良和制動(dòng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)加速降解 ，這是肌肉萎縮的標(biāo)志。

肌肉蛋白質(zhì)分解受兩個(gè)因素的影響，一個(gè)是肌肉生長(zhǎng)抑素(Myostatin，MYO)的作用，另一個(gè)是轉(zhuǎn)錄調(diào)控下核因子κB(NF-κB)和forkheadboxO(FOXOs)。

MYO具有強(qiáng)大的負(fù)向肌肉生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用，它屬于TGFβ大家族，主要由肌纖維分泌，部分由脂肪細(xì)胞分泌。研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者血清MYO水平明顯升高，并與男性患者的骨骼肌量(SMM)相關(guān)，提示MYO會(huì)導(dǎo)致慢阻肺患者骨骼肌消耗[14]

FOXOs誘導(dǎo)關(guān)鍵因子在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和自噬-溶酶體途徑中的基因表達(dá)。萎縮刺激，如去神經(jīng)支配、禁食、廢用、氧化應(yīng)激和缺氧，會(huì)顯著誘導(dǎo)骨骼肌自噬。由于這些刺激經(jīng)常出現(xiàn)在慢阻肺患者中，自噬可能在他們的運(yùn)動(dòng)肌肉中增強(qiáng)，并導(dǎo)致這些患者的肌肉萎縮[15]。

肌肉蛋白質(zhì)主要的合成代謝途徑為胰島素生長(zhǎng)因子1/磷脂酰肌醇3-肌酶/蛋白激酶B(IGF1/PI3K/AKT)途徑[16]。目前的數(shù)據(jù)表明蛋白合成途徑可能是治療慢阻肺引起的肌肉萎縮的一個(gè)重要的有前途的靶點(diǎn)。

二、炎癥反應(yīng)

慢性炎癥和肌肉萎縮是慢阻肺患者的主要特征，全身炎癥與肺功能加速下降有關(guān)。慢阻肺患者長(zhǎng)期存在活躍的炎癥因子，如CRP、IL-6、IL-8、TNF等，使骨骼肌蛋白質(zhì)的分解代謝增強(qiáng)，并抑制合成，造成骨骼肌損耗，從而易使病人合并肌少癥[17]。

三、缺氧

老年慢阻肺患者肺功能較差，在慢性缺氧條件下，靠氧化代謝的Ⅰ型和Ⅱa型纖維，向以糖酵解為主的Ⅱb型纖維轉(zhuǎn)化，Ⅱb型纖維通常更容易受炎癥和缺氧刺激而出現(xiàn)萎縮，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加，肌肉功能障礙，活動(dòng)耐力及生活質(zhì)量下降[18]。

四、氧化應(yīng)激、激素代謝異常

老年慢阻肺患者由于長(zhǎng)期慢性氣道及全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，活化的免疫細(xì)胞和損傷肌肉，通過(guò)脂氧合酶、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶釋放促炎介質(zhì)和活性氧氮(RONS)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進(jìn)一步增加了免疫細(xì)胞向損傷肌肉的浸潤(rùn)，導(dǎo)致肌肉衰減，這與氣流受限的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[19]。

老年慢阻肺患者還由于增齡因素，常伴有激素代謝異常，特別是蛋白合成類激素，如生長(zhǎng)激素和睪酮等。生長(zhǎng)激素是一種合成代謝劑，可誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)的生成增加，進(jìn)而促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的增加和抑制蛋白質(zhì)降解。睪酮增加了肌肉結(jié)構(gòu)蛋白的合成，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少[20]。糖皮質(zhì)激素可直接或間接地通過(guò)抑制IGF-1的表達(dá)，來(lái)影響肌肉蛋白的周轉(zhuǎn),從而導(dǎo)致肌肉合成減少。

五、胸壁幾何形狀改變

老年慢阻肺患者的通氣功能障礙是非常明顯的，其主要原因是胸壁幾何形狀的改變，過(guò)度膨脹導(dǎo)致橫膈膜與胸廓附連的長(zhǎng)度和面積減少，也導(dǎo)致胸壁骨形態(tài)的改變。隨著疾病的進(jìn)展，會(huì)加劇呼吸窘迫,使患者活動(dòng)量減少，肌肉質(zhì)量和功能下降，最終無(wú)法有效利用氧氣，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力下降的惡性循環(huán)。不同的信號(hào)，包括制動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)不良和吸煙，激活細(xì)胞過(guò)程導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)凈損失，也改變胸壁幾何形狀，進(jìn)一步損害通氣肌肉功能[21]。

穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥的治療及預(yù)后

穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥的治療干預(yù)措施除原發(fā)病治療，主要包括運(yùn)動(dòng)鍛煉、營(yíng)養(yǎng)支持、藥物治療三方面。其中，運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)用較為普遍，藥物治療方法尚處于研究階段。

一、運(yùn)動(dòng)鍛煉

呼吸困難及消耗增加引起的肌肉功能失調(diào)是老年慢阻肺患者肢體肌肉功能障礙的主要原因，活動(dòng)減少和腿部疲勞也進(jìn)一步降低了運(yùn)動(dòng)耐受性和生活質(zhì)量。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以調(diào)整肌生成、蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)分解之間的平衡，其主要目的是改善肌肉功能和力量，是目前改善骨骼肌功能最有效的干預(yù)措施[22]。穩(wěn)定期老年慢阻肺合并肌少癥患者強(qiáng)化抗阻訓(xùn)練，能有效提高肌肉功能和增加體重，因此，通過(guò)科學(xué)合理的運(yùn)動(dòng)鍛煉來(lái)改善慢阻肺患者的肌肉質(zhì)量和功能顯得尤為重要。

肺康復(fù)是一種全面的、多成分的運(yùn)動(dòng)干預(yù)措施，可以改善一系列臨床結(jié)果，降低慢阻肺患者隊(duì)列中的肌少癥的發(fā)生率。低強(qiáng)度和以家庭為基礎(chǔ)的肺康復(fù)，對(duì)穩(wěn)定期老年慢阻肺患者身體活動(dòng)能力明顯改善。Jones等[23]對(duì)慢阻肺合并肌少癥的患者進(jìn)行為期8周的肺康復(fù)鍛煉,其 SMI、手握力、4 m 步速均發(fā)生了明顯改善，甚至有四分之一患者發(fā)生了肌少癥狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)。Ryrs等研究發(fā)現(xiàn)，耐力與抗阻訓(xùn)練都增加了慢阻肺患者局部肌肉抗氧化劑的含量，這可能改善肌肉功能，防止局部炎癥和氧化應(yīng)激[24]。

二、營(yíng)養(yǎng)支持

營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充能顯著改善慢阻肺患者的呼吸肌力量、握力、體重、運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和生活質(zhì)量。Blasio等對(duì)263名慢阻肺患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在慢阻肺合并肌少癥的患者中有58.7%被確診為營(yíng)養(yǎng)不良，且營(yíng)養(yǎng)不良患者中，肌少癥患病率明顯高于對(duì)照組。營(yíng)養(yǎng)不良的肌少癥患者體重指數(shù)(BMI)、去脂體重、握力也顯著降低[25]。另有研究顯示，補(bǔ)充乳清蛋白、必需氨基酸和維生素D，再配合年齡適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，不僅能提高去脂肪質(zhì)量和握力，還能促進(jìn)老年肌少癥患者的健康[26]。

三、新藥物治療

新出現(xiàn)的治療肌肉功能障礙的主要類別是雄激素，肌肉生長(zhǎng)抑制素抑制劑，生長(zhǎng)激素(GH)類似物和生長(zhǎng)激素受體激動(dòng)劑，這些藥物直接增加肌肉質(zhì)量或功能[27]。使用生長(zhǎng)激素治療可以減少肌肉消耗，但不能提高運(yùn)動(dòng)能力。睪丸激素替代治療對(duì)性腺功能低下的男性肌肉質(zhì)量和功能有適度的影響。針對(duì)肌肉萎縮的一些合理設(shè)計(jì)的新療法已經(jīng)進(jìn)入或正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)。目前，肌肉生長(zhǎng)抑制素和激活素A拮抗劑是最有希望成為對(duì)抗全身肌肉萎縮的新型藥物。

四、預(yù)后

肌少癥是肺功能惡化及預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。慢阻肺患者往往是老年人，骨骼肌質(zhì)量下降作為自然衰老過(guò)程的一部分，并可能會(huì)因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥等而進(jìn)一步惡化。韓國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，慢阻肺合并肌少癥的患者，肌營(yíng)養(yǎng)不良患者運(yùn)動(dòng)耐量較普通慢阻肺患者降低，表現(xiàn)出更嚴(yán)重的呼吸困難，預(yù)后也更差。目前認(rèn)為,肌肉減少和肥胖均會(huì)對(duì)慢阻肺預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響。

綜上所述，肌少癥是一種臨床上常見(jiàn)的衰弱性疾病，在相當(dāng)大比例的老年慢阻肺患者中存在。在穩(wěn)定期老年慢阻肺患者的臨床評(píng)估中，針對(duì)肌少癥的早期識(shí)別、診斷，并尋找減輕其對(duì)個(gè)體生活質(zhì)量影響的綜合治療策略，對(duì)改善穩(wěn)定期老年慢阻肺患者的肺功能、生活質(zhì)量及預(yù)后有重要的臨床意義。