增強CT影像組學鑒別小腎癌與乏脂肪腎血管平滑肌脂肪瘤的價值

向玲玲 ，吳晶濤，郜言坤 ，羅先富，朱慶強，田彤彤

1. 大連醫科大學第二臨床學院，遼寧 大連 116044；

2. 揚州大學臨床醫學院江蘇省蘇北人民醫院影像科，江蘇 揚州 225001

小腎腫瘤指腫瘤直徑≤4 cm的腎臟腫瘤［1］，臨床上一般將腎癌的生物學特性、治療方案及預后判斷作為依據，以制定小腎腫瘤體積的界定標準，歐洲泌尿協會（European Association of Urology，EAU）將腫瘤直徑≤4 cm的腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）定義為小腎癌［2］，其大多為進展緩慢，且轉移與復發率極低的早期局限性腎癌（T1a期），臨床常推薦行保留腎單位術（nephron sparing surgery，NSS），因此4 cm常作為小腎腫瘤體積的界定標準。近年來，隨著影像學檢查技術的發展、普及，小腎腫瘤檢出率呈逐年上升趨勢，但由于腫瘤體積小，缺乏典型影像學征象，常規影像學診斷方法對小腎腫瘤良惡性的鑒別診斷價值有限。據報道，20%～30%的小腎腫瘤為良性［3］，以血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）最常見，但其中的乏脂肪腎AML（fatpoor renal AML，fpAML）因不含或僅含少量脂肪成分，與小腎癌影像學特征表現類似，臨床影像工作中常難以鑒別，術前小腎癌和fpAML的誤診率高達1.7%～22.0%［4］，因此小腎腫瘤準確的術前定性診斷對臨床治療方案的選擇具有重要意義，可以極大程度地避免不必要的手術。影像組學是一種新興計算機輔助診斷技術，目前主要是應用計算機體層成像（computed tomography，CT）紋理分析技術［5］或僅基于單期CT掃描圖像和二維病灶提取影像組學特征［6-7］。本研究旨在基于多期相CT增強掃描構建全腫瘤分析的影像組學模型，以鑒別小腎癌與fpAML，并比較各期的鑒別效能。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧并分析2012年7月—2019年12月揚州大學臨床醫學院江蘇省蘇北人民醫院收治的125例直徑≤4 cm的腎臟腫瘤患者的CT圖像。術后病理學檢查診斷為小腎癌80例（包括腎透明細胞癌49例、乳頭狀腎細胞癌19例、嫌色細胞癌12例），其中男性55例，女性25例，年齡27～80歲，平均（58.3±12.1）歲，腫瘤大小為1.0～4.0 cm，平均（2.64±0.81）cm。fpAML 45例，其中男性9例，女性36例，年齡31～76歲，平均（54.4±12.0）歲，腫瘤大小0.9～3.9 cm，平均（2.47±1.23）cm。納入標準：① 術后病理學檢查證實為fpAML或RCC；② 術前均接受3期增強CT掃描（皮髓質期、實質期、排泄期）；③ 腫瘤直徑≤4 cm。排除標準：① CT圖像上有明顯偽影；② 腫瘤直徑＞4 cm；③ 以囊性為主的腫瘤；④ 病灶存在肉眼可見脂肪或鈣化成分。

1.2 圖像采集

采用美國GE公司Optima CT660、LightSpeed VCT CT99、Discovery CT750 HD等64排螺旋CT機。掃描參數：管電壓為120 kV，管電流為250～300 mA，掃描層厚及層間距均為5 mm，螺距0.895。增強掃描經肘前靜脈注射80 mL非離子型造影劑碘海醇（350 mgI/mL），流速3.2 mL/s。腎皮髓質期、實質期及排泄期掃描時間分別為注射對比劑后25～35、60～100及180 s。

1.3 影像組學方法

1.3.1 圖像分割

將納入患者的CT增強圖像從影像歸檔和通信系統（Picture Archiving and Communication System，PACS）以DICOM格式導入Darwin智能科研平臺（北京醫準智能科技有限公司）。所有圖像層厚為5 mm，采用人工手動分割，由2名放射科醫師（分別具有2年、12年腹部影像學工作經驗）沿病灶邊緣內側1～2 mm逐層手工勾畫三維感興趣區（region of interest，ROI）。首先在皮髓質期確定病灶的三維ROI，再以皮髓質期圖像為參考，將其略微調整后在實質期、排泄期圖像獲得病灶的ROI（圖1）。

圖1 Darwin智能科研平臺勾畫三維ROI示意圖

1.3.2 多期增強CT影像組學特征提取

將已標記影像按照3∶1的比例劃分訓練集（93例）與測試集（32例）。使用標準化方法（將每一維度特征減去均值再除以方差，使之均值為0，方差為1）對特征進行預處理后，利用Darwin平臺從訓練集中提取特征，并在獨立測試集中進行驗證以減少過度擬合。提取的特征包括7種類型：一階特征、形狀特征（3D）、灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度區域大小矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）、灰度游程矩陣特征（gray level run length matrix，GLRLM）、鄰域灰度差分矩陣（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM）和灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）。

1.3.3 特征篩選及構建影像組學預測模型

本研究依次采用迭代篩選特征（Wrapper式）、最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸模型（Embedded式）進行特征降維，剔除不相關或冗余特征，最終篩選出對鑒別小腎癌與fpAML最有價值的特征子集。利用篩選出來的特征，分別結合支持向量機（support vector machine，SVM）、邏輯回歸（logistic regression，LR）分類器對預測模型進行訓練，并在獨立測試集中進行驗證。其中SVM分類器核函數為線性核函數和徑向基函數。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 研究對象一般資料比較

小腎癌組和fpAML組性別差異有統計學意義，（χ2＝27.394，P=0.00）比較發現fpAML好發于女性；年齡差異無統計學意義。

2.2 影像組學特征分析

對3期CT增強圖像進行多種濾波處理（包括對數、平方、平方根、指數、梯度、小波變換操作），共提取特征1 223個，采用迭代剔除、LASSO回歸模型篩選，最終篩選出91個特征（表1）。

表1 最優影像組學特征子集

2.3 影像組學預測模型的構建與評估

分別結合SVM、LR分類器對3期CT增強掃描最優特征參數構建影像組學模型，繪制ROC曲線（圖2），并計算AUC、特異度、靈敏度和準確度，以評價SVM模型與LR模型對小腎癌與fpAML鑒別診斷效能。結果表明，基于皮髓質期構建的SVM、LR模型均具有較好的鑒別效能，其中SVM模型優于LR模型；基于實質期、排泄期構建的SVM、LR模型對小腎癌與fpAML具有一定的鑒別效能。綜合3期比較發現皮髓質期為鑒別小腎癌與fpAML的優勢期相，其中SVM模型鑒別效能優于LR模型（表2）。

圖2 3期增強CT構建SVM、LR模型鑒別小腎癌與fpAML的ROC曲線（A為訓練集，B為測試集）

表2 影像組學SVM、LR模型性能比較

3 討 論

臨床影像工作中，小腎腫瘤的鑒別主要依靠CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃和增強圖像上腫瘤的CT值、成分（出血、壞死、鈣化）、強化方式，以及與周圍正常組織的關系（包膜、角度）對兩者加以鑒別［8-9］，但定性分析極易受到影像工作者的主觀判斷影響。影像組學利用高級數據模型算法可對病灶中肉眼難以觀察的異質改變進行全面、定量的分析，已經在疾病的定性診斷、腫瘤惡性程度判斷、腫瘤療效評估和預后預測中取得突破性進展［10］。目前，多篇文獻提出紋理分析技術及影像組學模型對腎癌與fpAML有較好的鑒別效能，You等［11］對小腎腫瘤的4期CT增強圖像進行定量紋理分析，使用SVM分類器，篩選出5個對腎透明細胞癌與fpAML具有顯著鑒別能力的紋理特征，所選特征參數的最大AUC值為0.85，但利用傳統紋理分析技術所提取的特征數量極其有限；Lee等［6］每次僅利用一種特征降維方式對單相CT增強圖像提取紋理特征，導致其獲得較低AUC值。Feng等［7］基于58例患者的3期CT增強掃描圖像提取紋理特征，通過兩種降維算法（Mann-WhitneyU檢驗和支持向量機遞歸特征消除）先后對特征進行選擇，并結合SVM分類器構建的分類模型以鑒別不同亞型小腎癌與fpAML，最終獲得AUC值為0.955，該模型雖獲得較高的AUC值，但是僅選取腫瘤最大截面的單張軸位圖像勾畫二維ROI進行紋理分析，所提取的紋理信息僅能反映該層面ROI的生理異質性，所包含的腫瘤信息不全面，對全腫瘤的鑒別價值可能有限。

與上述研究不同，本文是針對直徑≤4 cm的腎臟腫塊，這類腫塊體積較小、生長緩慢，沒有較大腎癌容易壞死、強化明顯等特點，在常規CT和MRI圖像分析中缺乏特征性表現，因此對小腎腫瘤的高效鑒別比腎臟較大腫瘤之間的鑒別更具有臨床意義。此外，本研究通過容積提取整個腫瘤的紋理信息，可更加準確真實地反映該腫瘤組織整體的特征。H?tker等［12］指出全腫瘤分析在評價腫瘤異質性方面優于二維分析。本研究先后使用Wrapper式與Embedded式特征算法對所提取特征降維，最終分別選取皮髓質期39個、實質期25個與排泄期27個特征構建影像組學模型，獲得最佳AUC值，這與楊熠等［13］研究結果一致，鑒別腎癌與fpAML時使用大小為30～40的特征子集時可獲得最高準確度。本研究結果顯示，腎臟皮髓質期的影像組學特征對小腎癌與fpAML的鑒別效能優于實質期與排泄期，且SVM模型優于LR模型，SVM模型的AUC值均在0.825以上，準確度也在0.875以上，優于Lee等［6］僅基于排泄期圖像的影像組學分析結果。這可能與小腎癌多為富血供腫瘤，其皮髓質期強化程度明顯高于fpAML，與其余兩期比較兩者之間的強化差異更加明顯有關，可見皮髓質期蘊含更多的影像組學紋理信息。此外，小腎腫瘤與特征之間可能存在非線性關系，而SVM模型與LR模型均為線性模型，但本研究中的SVM模型均采用兩種核函數解決非線性問題，因此SVM模型鑒別效能優于LR模型。本研究表明，基于各時相CT圖像提取的影像組學特征，以所建立的SVM、LR模型量化人眼無法辨別的組織之間的異質性，與以往研究［14］報道相符，通過影像組學模型有望實現小腎腫瘤的良惡性鑒別，以達到精準醫療的目的。

本研究仍存在以下局限性：① 盡管本研究已經收集3期增強CT圖像，但是仍缺少平掃期影像學資料。既往研究［15］表明，腎臟CT平掃期在區分AML與RCC中有一定作用。② 手動分割無法保證3期ROI的形狀、大小完全一致，如果能引入計算機自動分割可能更加精確。③ 盡管本研究與其他同類研究比較，樣本量相對充足，但是各組數據樣本仍舊欠均衡，可能會存在偏倚。

綜上所述，基于3期CT增強掃描的影像組學模型鑒別小腎癌與fpAML具有一定的可行性，其中腎皮髓質期鑒別效能優于實質期與排泄期，且SVM模型診斷價值較LR模型更高。但不同類型腎癌影像學特征差異巨大（如腫瘤血供），我們期望在今后的研究中進一步擴大樣本量，分別研究影像組學模型在不同類型腎癌之間或不同類型腎癌與fpAML之間的鑒別效能，促使影像組學模型能更好地應用于小腎腫瘤的鑒別診斷中，減少影像工作者在臨床實踐中的主觀錯誤，避免對臨床醫師產生不準確引導而導致不必要的手術。