不穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的預(yù)測因素研究

劉瑾春 鄭秀花 李 寧 張瑞霞 張海柱

(1. 河南護理職業(yè)學(xué)院護理系內(nèi)科教研室，河南安陽 455000； 2. 河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科， 鄭州 450003； 3. 河南省安陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科， 河南安陽 455000)

冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)仍然是全球范圍內(nèi)患者最主要的死亡原因[1]。不穩(wěn)定型冠心病占全部冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)患者的18.4%，目前除了藥物治療外，血管成形術(shù)和外科搭橋術(shù)仍是非常重要的治療方法[2]。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)(coronary collateral circulation，CCC)是心肌缺血時的另一種供血來源[3]。冠心病患者冠狀動脈側(cè)支血管發(fā)育良好，可減少心絞痛癥狀和心血管事件，保存收縮功能[4]。盡管冠狀動脈狹窄的嚴重程度被認為是決定側(cè)支血管形成的最重要因素[5]，冠狀動脈狹窄程度相似的患者側(cè)支血管循環(huán)可能差異很大。本研究探討了與CCC發(fā)展相關(guān)的因素，并估計它們的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年8月至2019年8月間于安陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科入院的207例不穩(wěn)定性心絞痛(包括初發(fā)心絞痛、靜息心絞痛和惡化心絞痛)患者。納入標準為：①年齡45～75歲；②住院時診斷為不穩(wěn)定型心絞痛；③根據(jù)血管造影估計，至少有一條主要心外膜冠狀動脈狹窄≥70%。排除標準為：①心肌梗死(陳舊性或急性)或急性心肌梗死后心絞痛；②充血性心力衰竭；③腎功能不全(肌酐>1.5 mg/dL)；④貧血；⑤肝和溶血性疾病；⑥伴發(fā)炎性疾病和腫瘤性疾病；⑦服用類固醇，免疫抑制劑或非甾體抗炎藥，小劑量阿司匹林除外；⑧瓣膜性心臟病。

1.2 冠狀動脈造影及分組

采用標準的Judkins技術(shù)。采用定量冠狀動脈造影系統(tǒng)，通過回顧冠狀動脈造影，獲得CCC分級和所有冠狀動脈病變的狹窄百分比。側(cè)支發(fā)育按Cohen-Rentrop法[6]分級：0級(無側(cè)支血管充盈)；1級(側(cè)支血管充盈，無心外膜段顯示)；2級(部分側(cè)支血管充盈心外膜段)；3級(側(cè)支血管完全充盈心外膜動脈)。然后根據(jù)側(cè)支循環(huán)分級將患者分為兩組，第一組為側(cè)支循環(huán)良好組(2級和3級)75例,平均年齡(63.1±10.3)歲，第二組為側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良組(0級和1級)132例,平均年齡(61.2±9.0)歲。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者的基線臨床資料，詳見表1。兩組比較顯示，年齡、性別、高血壓史、家族史、吸煙史、收縮壓、舒張壓、心率、血清膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血清肌酐、尿酸、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)，中性粒細胞/淋巴細胞比值、心臟彩超射血分數(shù)、左室舒張末內(nèi)徑、心絞痛發(fā)作最長持續(xù)時間在兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.05)。糖尿病史(P=0.04)、病史時間(P=0.02)、冠狀動脈狹窄大于90%(P≤0.001)、罪犯血管血流TIMI分級≤2(P<0.001)、多支病變(P<0.001)和冠狀動脈鈣化(P<0.001)兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 2組患者基線臨床資料比較

2.2 單因素和多因素Logistic回歸分析

在基線資料單因素分析中P≤0.10水平上顯著的因素，包括糖尿病史、心率、左室舒張末內(nèi)徑、病史時間、冠狀動脈狹窄大于90%、罪犯血管血流≤2級、多支病變、冠狀動脈鈣化，被首先納入到單因素Logistic回歸分析，顯示病史時間(P=0.041)、冠狀動脈狹窄大于90%(P=0.002)、罪犯血管血流≤2級(P<0.001)、多支病變(P<0.001)和冠狀動脈鈣化(P<0.001)具有統(tǒng)計學(xué)意義；根據(jù)多元Logistic回歸分析，顯示罪犯血管血流TIMI分級≤2級(P=0.006)和冠狀動脈鈣化(P=0.012)是CCC獨立預(yù)測因素。詳見表2。

表2 2組患者預(yù)測因素單因素和多因素Logistic回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Logistic analyses of predictive factors in the groups of poor and good coronary collateral circulation

進一步分析兩組冠狀動脈鈣化的特點，在側(cè)支循環(huán)良好組和側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良組分別存在鈣化病例51例(68%)和24例(18.2%)，按照鈣化血管分類，兩組患者鈣化血管主要出現(xiàn)于前降支，分別為29例(56.9%)和24例(18.2%)(P=0.007)，側(cè)支循環(huán)良好組前降支的發(fā)生比例較高；按照鈣化程度分類， 兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分別為輕度23例(30.7%)和10例(7.6%)(P=0.06)；中度13例(17.3%)和中度5例(3.8%)(P=0.12)；重度9例(12.0%)和重度8例(6.0%)(P=0.61)；極重度5例(6.6%)和1例(0.08%)(P=0.48)。

3 討論

本研究顯示,糖尿病史、病史時間、血管血流TIMI分級、多支病變和冠狀動脈鈣化在側(cè)支循環(huán)良好和不良組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義;血管TIMI血流分級≤2級和冠狀動脈鈣化是不穩(wěn)定型心絞痛患者側(cè)支循環(huán)形成的獨立預(yù)測因子。

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)是防止冠狀動脈流量不足的重要保護機制[7]。在閉塞性CAD患者中，良好的CCC增強了缺血心肌的血流灌注，并與較小的梗死面積、較少的未來心血管事件和更好的生存率相關(guān)[4]，與側(cè)支循環(huán)不良的患者相比，側(cè)支循環(huán)良好的患者病死率可以降低36%[8]。側(cè)支循環(huán)不僅可以解釋心絞痛和心肌梗死的不典型臨床癥狀，還可以作為不能接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈搭橋術(shù)的患者的一種治療方法[9]。

許多因素可能影響側(cè)支血管的形成，如糖尿病的[10]，炎癥細胞的水平[11]，某些生長因子[12]和血清膽紅素反應(yīng)[13]。嚴重的冠狀動脈狹窄可能是影響CCC形成的最重要因素，慢性完全閉塞病變患者的側(cè)支血流好于非閉塞性病變患者[5]。與這一結(jié)果相似，在本研究中，入選了不穩(wěn)定心絞痛患者，關(guān)注與缺血嚴重程度密切相關(guān)的因素，包括罪犯血管狹窄程度，多支病變和罪犯血管血流TIMI分級，發(fā)現(xiàn)罪犯血管TIMI血流分級≤2級是獨立的良好CCC的相關(guān)預(yù)測因素。缺血相關(guān)的血管生成過程涉及一系列事件，包括基因缺氧誘導(dǎo)因子1α的激活；某些內(nèi)皮趨化因子、黏附分子和生長因子的表達增加；單核細胞的積聚；基質(zhì)溶解；內(nèi)皮細胞的增殖；新血管的形成[14]。筆者也關(guān)注了缺血時間因素在CCC形成中的作用，包括心絞痛病史時間、心絞痛發(fā)作最長持續(xù)時間。心肌缺血是一個時間相關(guān)、有序的過程，足夠時間，以及心肌缺血的嚴重程度，是CCC形成過程中非常重要的因素。本研究顯示，心絞痛病史時間在良好CCC組明顯長于不良CCC組，提示在CCC形成的過程中時間的作用，但是心絞痛病史時間及心絞痛發(fā)作最長持續(xù)時間均不能成為獨立的預(yù)測因素，提示在CCC形成機制中，時間是在嚴重的缺血程度上發(fā)揮作用的，另外除了血管生成因素，可能也存在動脈生成因素(存在天然血管分支和吻合支基礎(chǔ))[15]，從而降低了時間因素在CCC形成過程中的重要性。

本研究顯示冠狀動脈鈣化是不穩(wěn)定型心絞痛患者側(cè)支循環(huán)形成的獨立預(yù)測因子。冠狀動脈鈣化(coronary artery calcium，CAC)是冠狀動脈粥樣硬化病變的鈣化現(xiàn)象，是粥樣硬化斑塊發(fā)展到一定程度，鈣鹽在斑塊中沉積而形成的,是一種與新骨形成極為相似的受調(diào)控的主動性代謝過程[16]。冠狀動脈鈣化是對冠狀動脈粥樣硬化高度特異的病理改變，并參與經(jīng)常發(fā)生的亞臨床斑塊破裂事件的愈合機制[17]。多項大規(guī)模前瞻性橫斷面研究[18]已確認CAC可以作為預(yù)測心血管風(fēng)險的獨立危險因子，而且是心血管危險分層的有力工具[19]。冠狀動脈鈣化甚至是除經(jīng)典危險因素(年齡、性別、收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、糖尿病、吸煙和房顫)之外的新的卒中獨立預(yù)測因素[20]。但是冠狀動脈鈣化與CCC的相關(guān)性研究目前仍較少。有研究[21]顯示，如果患者存在良好冠狀動脈側(cè)支循環(huán)，反而在PCI術(shù)后其冠狀動脈再狹窄的風(fēng)險較高，與此相似的是，冠狀動脈鈣化積分升高同樣可以預(yù)測經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后心血管事件的增加[22], 從而提示冠狀動脈側(cè)支循環(huán)和冠狀動脈鈣化二者之間存在某種共同的病理生理基礎(chǔ)。研究[23]顯示冠狀動脈鈣化與細胞凋亡和活躍的炎性反應(yīng)相關(guān)，冠狀動脈鈣化往往起始于平滑肌細胞和巨噬細胞在內(nèi)膜下斑塊內(nèi)的凋亡形成的微鈣化和點狀鈣化。凋亡往往伴有炎性反應(yīng)，而炎性往往又伴隨血管的再生，如細胞死亡和凋亡往往伴有白細胞介素-6、白細胞介素-8等炎性趨化因子的產(chǎn)生和繼發(fā)血管生成反應(yīng)，單核細胞來源的巨噬細胞可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達，從而促進血管生成進程[24]。因此，冠狀動脈鈣化并不代表冠狀動脈管壁處于一種穩(wěn)定狀態(tài)[25]，CCC的形成也不代表會帶來積極的臨床后果[21]，冠狀動脈鈣化和CCC二者之間可能分享著共同的病理生理基礎(chǔ)，而這一基礎(chǔ)可能代表一種并不穩(wěn)定的臨床狀態(tài)。二者之間的關(guān)系以及其他具有預(yù)測價值的因子需要進一步證實和探索。目前各臨床胸痛中心常規(guī)的胸痛篩查項目均包括急診冠狀動脈CT成像，從而有可能通過評價冠狀動脈鈣化而對不穩(wěn)定型心絞痛患者側(cè)支循環(huán)情況進行預(yù)測和評估。