乳腺癌患者選擇性雌激素受體調節劑治療相關子宮內膜安全管理的中國專家共識(2021版)

(中華預防醫學會婦女保健分會；中國人體健康科技促進會婦科內分泌與生育力促進專委會)

1 前言

乳腺癌是全球女性發病率最高的惡性腫瘤，根據全球腫瘤流行病統計數據GLOBOCAN 2018年的統計結果[1]，乳腺癌2018年世界人口標化(以下簡稱世標)發病率為46.3/100 000，遠高于第二位的結直腸癌(16.3/100 000)。同時，女性乳腺癌病死率居女性惡性腫瘤第五位，全球世標病死率為13.0/100 000[1]。全球確診為惡性腫瘤的女性患者中近1/3為乳腺癌[2]，其中一半以上發生在發展中國家[3]。

在過去的幾十年間，大部分國家女性乳腺癌發病率均呈現上升趨勢，中國女性乳腺癌發病率為36.1/100 000[1]，占整體女性惡性腫瘤的15%[4-5]。但是，隨著篩查與診斷手段的進步以及規范治療的開展，乳腺癌患者的5年生存率顯著提高[5]。

乳腺癌內分泌治療的常用藥物是選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators, SERMs)和芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)。其中SERMs類代表藥物他莫昔芬(tamoxifen，TAM)結構類似雌激素，與乳腺細胞表面雌激素受體結合，形成穩定的復合物并轉運入核內，阻止染色體基因開放，從而使癌細胞的生長和發育受到抑制。而TAM對血脂代謝、子宮內膜和骨的作用則是雌激素性質，不呈拮抗作用。根據2020年美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[6]、2018年英國國家衛生與臨床優化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)指南[7]以及中國乳腺癌內分泌治療專家共識(2015版)[3]，術后5年TAM是絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者標準內分泌治療方案之一，治療過程中轉為絕經后可改為AIs。近年來的研究[8-10]亦推薦高危乳腺癌患者進一步延長內分泌治療時間，以減少局部復發和改善乳腺癌無病生存期[11-14]。

隨著內分泌治療最佳治療時間理念的轉化，患者服藥依從性以及風險監管等問題，更加引起乳腺外科以及其他相關科室醫生的重視。2016年的《早期激素受體陽性乳腺癌患者應用選擇性雌激素受體調節劑類藥物輔助治療的長期管理中國專家共識》[15]中，提出了關于選擇性雌激素受體調節劑婦科相關不良反應的管理方案。在此基礎上，婦科、乳腺外科、腫瘤內科等多學科領域專家共同制定此《乳腺癌患者選擇性雌激素受體調節劑治療相關子宮內膜安全管理的中國專家共識(2021版)》，旨在規范乳腺癌患者選擇性雌激素受體調節劑應用的子宮內膜病變風險監控的綜合管理，加強三級預防，提高患者用藥依從性。

2 SERMs與子宮內膜病變的相關性與利弊選擇

以SERMs類代表藥物TAM為例，TAM對子宮內膜的作用是弱雌激素活性，而不是抗雌激素作用，標準劑量的TAM可能和子宮內膜增生、子宮內膜不典型增生、息肉形成、浸潤性癌及子宮肉瘤相關[16]。接受TAM治療的婦女發生子宮內膜癌的風險是未用TAM者的2～3倍，呈劑量和時間依賴性[17]。長期使用TAM可使子宮肉瘤的發病風險增加3倍[18]。子宮肉瘤是一類惡性間葉組織源性腫瘤，約占所有女性生殖道惡性腫瘤的1%，占子宮體惡性腫瘤的3%～7%[19-20]。

雖然使用TAM可能與子宮內膜病變有一定關系，但使用TAM的乳腺癌患者與服用安慰劑者相比，5年無病生存率有顯著提高，并且耐受性好，依從性高。由此可見服用TAM的乳腺癌患者獲得的生存改善超過子宮內膜病變的發生風險。所以對于絕經前激素受體陽性的乳腺癌患者來說，使用TAM是利大于弊的。

因此，如何進一步使患者獲益，減少TAM使用過程中的子宮內膜病變發生，重在監管與風險篩查。推薦在乳腺癌內分泌治療過程中的監管工作需要有婦科醫師的共同參與。

3 高危因素與監管

SERMs類藥物對子宮內膜的影響是同時呈時間依賴性與劑量依賴性的，所以治療期間的管理與監測十分重要[21-24]。對于使用SERMs類藥物治療的乳腺癌患者，在使用前應篩查具有高危因素的人群，加強監管；在隨訪過程中，應重視婦科相關臨床癥狀的監測與管理[25]。

3.1 高危因素

3.1.1 子宮內膜病變史

研究[26-27]顯示，TAM初始治療前有子宮內膜病變(包括子宮內膜息肉、子宮內膜增生等)的患者，與初始沒有子宮內膜病變的患者相比，在進行TAM的治療過程中發生子宮內膜不典型增生等病變的概率明顯增加，且病變更為嚴重，說明子宮內膜病變史是使用TAM治療患者的子宮內膜病變的高危因素。

3.1.2 絕經

研究[28]顯示，大多數接受TAM治療的患者發展為子宮內膜惡性腫瘤是在絕經后。絕經前使用TAM者，其超聲檢查或內膜組織學檢查提示內膜異常的發生率明顯低于絕經組，說明乳腺癌內分泌治療患者子宮內膜病變的發生率與絕經狀態相關。并且有研究[29]顯示，使用TAM的年輕患者(≤49歲)子宮內膜癌風險與安慰劑組相比差異無統計學意義，而使用TAM的年齡>49歲的患者子宮內膜癌則明顯增加。

對于具有上述高危因素的患者，在SERMs類藥物治療前，應進行充分評估，完善婦科超聲、超聲造影或盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查，如果懷疑子宮內膜病變，建議行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮。評估后無異常，應完善知情同意，充分告知有發生子宮內膜增生、不典型增生甚至子宮內膜癌和子宮肉瘤的風險，并進行子宮內膜惡性腫瘤相關癥狀的教育。具有高危因素的患者，在SERMs類藥物治療的過程中，也應該加強監管。

此外，具有子宮內膜癌其他高危因素的患者，如肥胖、糖尿病、高血壓、無孕激素拮抗的雌激素使用史、多囊卵巢綜合征、初潮早、晚絕經、功能性卵巢腫瘤(分泌雌激素的卵巢腫瘤)、腫瘤家族史(包括子宮內膜癌或腸道腫瘤)等[30]，也應做好患者的教育，充分知情同意，并在治療中加強監管。

3.2 婦科監管頻率

沒有婦科相關癥狀的患者，有高危因素者，每3～6個月進行一次婦科就診；沒有高危因素者，每6～12個月進行一次婦科就診。出現婦科相關癥狀(如異常子宮出血或絕經后出血)者，建議立即婦科就診[30-32]。

4 監測指標與監測方法

4.1 婦科臨床癥狀

在SERMs類藥物的治療過程中需要警惕婦科相關臨床癥狀，包括異常子宮出血或絕經后出血癥狀[14]。

絕經后出血是指絕經1年以后發生的陰道出血。絕經后出血最常見的原因包括生殖道萎縮、子宮內膜息肉、子宮內膜增生和子宮內膜癌，其中子宮內膜癌占5%～10%[33]。所以針對絕經后女性，應高度警惕絕經后出血癥狀，如有發生，立即婦科就診治療。

異常子宮出血是指育齡期女性非妊娠相關的源自子宮腔的出血，其出血特點與正常月經的周期、頻率、規律、經期長度或經期出血量至少有一項不符合。正常月經具有周期性，月經周期一般為21～35 d，經期3～7 d。常見的異常子宮出血表現如表1所示。

表1 常見異常子宮出血

在隨訪過程中，需要詳細詢問乳腺癌患者月經情況。針對絕經前女性，應根據月經周期頻率、規律性、經期長度、經期出血量來判斷是否有異常子宮出血的情況。有異常子宮出血者，發生子宮內膜惡變和癌前病變的概率約為8%～10%；無異常子宮出血者，無論子宮內膜厚度，發生子宮內膜癌的概率均<0.25%[33]。有異常子宮出血癥狀者(包括任何經期的延長、經量的增多、月經周期的縮短、月經間期出血、陰道淋漓出血、陰道血性分泌物、點滴樣出血或血性白帶等)必須及時于婦科就診評估并密切隨診。

4.2 子宮內膜厚度

SERMs類藥物引起的內膜增厚，大部分與刺激內膜下腺體增生有關，往往并不引起癥狀。有研究[34]顯示隨著TAM治療時間的延長，子宮內膜約每年增厚0.75 mm，TAM治療5年后，子宮內膜平均厚度為12 mm(波動于6～21 mm)。

子宮內膜的厚度與絕經狀態是密切相關的，所以針對子宮內膜厚度的監測分為絕經前和絕經后兩種情況。

4.2.1 絕經后患者

絕經后女性，無絕經后出血癥狀，內膜厚度<5 mm者，惡變風險小[17]；無絕經后出血癥狀，內膜厚度≥5 mm者，推薦密切隨訪或行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮[35-36]；有絕經后出血癥狀的患者，若內膜厚度≥5 mm，需要宮腔鏡檢查+診斷性刮宮；有絕經后出血癥狀的患者，若內膜厚度<5 mm，惡變風險低，可以密切隨訪或行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮；如果出現陰道反復出血或持續出血者，或超聲提示內膜不均、異常血流信號、明顯占位等異常情況，無論內膜厚度是多少，都應該做宮腔鏡檢查+診斷性刮宮[30, 37]。

4.2.2 絕經前患者

絕經前女性，子宮內膜厚度在月經周期的不同階段存在顯著差異，可以從月經干凈后的3 mm左右增厚到黃體期的15 mm左右[33]。目前國際上對絕經前女性的子宮內膜增厚的臨界值尚無明確定論。美國婦產科醫師學會(The American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)意見NO.601[16]以及加拿大婦產科醫生學會(The Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada, SOGC)No. 249[31]關于無癥狀子宮內膜增厚的2018年修改版意見均不推薦對絕經前無癥狀的使用TAM的女性進行常規超聲測量子宮內膜厚度。但是超聲檢查除了測量子宮內膜厚度外，也可用于評估宮腔形態、內膜是否均勻以及內膜血運情況，以及評估雙側附件情況。所以，國內仍建議無癥狀的使用SERMs類藥物治療的絕經前患者，每6～12個月行婦科超聲檢查[30]。

對于使用SERMs類藥物治療的絕經前無癥狀的女性，如果超聲提示子宮內膜增厚伴有血運豐富或子宮內膜不均勻等陽性結果，建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮[31]；如果超聲檢查提示單純子宮內膜增厚(子宮內膜厚度>15 mm)，推薦可繼續服藥觀察，或換用對子宮內膜影響較小的藥物，如托瑞米芬，并且提高隨訪頻率，如果觀察過程中出現異常子宮出血，建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮。

對于單純子宮內膜增厚的患者，雖然使用孕激素可以拮抗雌激素，從而降低女性發生子宮內膜癌的風險，但是乳腺癌患者SERMs類藥物治療過程中孕激素的影響還不明確。因此，目前孕激素治療暫不作推薦。

針對子宮內膜的檢測手段包括經陰道超聲檢查、經腹超聲檢查、經陰道超聲聯合血流多普勒成像和超聲造影等，其中經陰道超聲檢查最常用[25,32,38]。經陰道超聲檢查可以了解子宮大小、宮腔內有無占位、內膜厚度、肌層有無浸潤、附件腫物大小及性質等，為最常用的無創輔助檢查方法。絕經后婦女內膜厚度<5 mm 時，其陰性預測值可達 96%[33]，并且超聲檢查過程中加入彈性成像模式可以進一步提高診斷準確性[36]。

所以，對于絕經后使用SERMs類藥物治療的患者，推薦每6個月進行一次常規超聲檢測；對于絕經前無癥狀的使用SERMs類藥物治療的患者，過于頻繁的超聲檢測并不增加獲益，反而會增加醫療成本和非必須檢查的風險，目前建議使用SERMs類藥物治療的絕經前無癥狀的患者，每6～12個月行婦科超聲檢查[16, 32]；對于有癥狀的患者，建議立即婦科就診，進行超聲等進一步檢查。

4.3 內膜病理

內膜病理是診斷子宮內膜病變的金標準。子宮診斷性刮宮是獲取子宮內膜病理的必要方法。但是子宮診斷性刮宮可能有約10%的假陰性，所以子宮診斷性刮宮陰性者仍不能完全除外子宮內膜惡性病變。在宮腔鏡輔助下子宮診斷性刮宮，可直接觀察宮內及頸管內病灶的外觀形態、位置和范圍，對可疑病灶進行直視下定位活檢或切除，有助于降低假陰性率和漏診率，適用于病變局限者[39]，故宮腔鏡檢查+定位診刮是內膜病理檢查的金標準方法。

值得注意的是，子宮診斷性刮宮并不能精確判斷子宮內膜病變浸潤深度，也不能鑒別子宮肌層的惡性腫瘤(如間質來源腫瘤)。

5 婦科隨訪推薦

5.1 推薦等級評價標準

本共識建議的推薦等級采取以下評價標準(表2)。

表2 本共識推薦級別及代表意義

5.2 治療前評估

乳腺癌患者在接受SERMs類藥物治療前，須由婦科醫師進行評估，篩查高危因素，排除禁忌(圖1)。初次就診推薦評估項目：病史采集(包括詳細月經情況)、婦科查體、婦科超聲、性激素六項、宮頸細胞學檢查等(2B類)。

圖1 婦科隨訪評估流程圖

接受SERMs類藥物治療過程中，建議由同一婦科醫師或者同一婦科醫師團隊進行規律隨訪評估(2B類)。

5.3 治療中隨訪推薦

出現下列情況時，建議立即婦科就診：①異常子宮出血：包括經期延長、經量的增多、月經周期的縮短、月經間期出血、陰道淋漓出血、陰道血性分泌物、點滴樣出血或血性白帶等；②絕經后出血；③子宮內膜異常：絕經后女性子宮內膜厚度≥5 mm；絕經前女性子宮內膜增厚(>15 mm)或伴有豐富血運或子宮內膜不均勻或明顯占位等陽性結果(2A類)。

5.3.1 絕經前患者隨訪

絕經前、沒有異常子宮出血癥狀的女性，每6～12個月進行婦科隨訪；絕經后或者伴有其他高危因素的患者，建議每3～6個月進行婦科隨訪(2B類)。

絕經前有異常子宮出血癥狀且子宮內膜厚度≥15 mm患者，直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮；絕經前有異常子宮出血癥狀且子宮內膜厚度<15 mm 患者，可在嚴密監測下觀察或直接宮腔鏡檢查+診斷性刮宮，若反復出現異常子宮出血癥狀，應直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(2B類)。

絕經前沒有異常子宮出血癥狀的患者，如果超聲提示子宮內膜增厚伴有血運豐富或子宮內膜不均勻或明顯占位等陽性結果，直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(2A類)

5.3.2 絕經后患者隨訪

絕經后患者有出血癥狀、內膜厚度≥5 mm者，直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(1類)。

絕經后患者有出血癥狀、內膜厚度<5 mm者，可在嚴密監測下觀察或直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮，若反復出現絕經后出血癥狀，應直接建議宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(2B類)。

絕經后無出血癥狀，內膜厚度≥5 mm者，推薦密切隨訪或行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮(2B類) 。

總之，激素受體陽性早期乳腺癌患者的術后輔助內分泌治療，是個體化、綜合治療原則的一個重要組成部分。對于接受SERMs類藥物治療的患者，建議用藥前知情同意，告知有子宮內膜增生、不典型增生甚至子宮內膜癌和子宮肉瘤的發生風險；用藥過程中出現異常子宮出血、絕經后出血癥狀，建議及時就診婦科，予以進一步評估和治療。