局部晚期鼻咽癌誘導化療聯合同步放化療的研究進展*

周劉穎 綜述，李顯桃 審校

(益陽市中心醫院腫瘤科，湖南 益陽 413000)

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜的惡性腫瘤，具有很高的侵襲性和轉移趨勢，在我國東南沿海地區高發，具有顯著的地域性[1]。其發生與發展為多步驟、多因素、多基因共同作用的結果[2-4]。目前，放射治療(后簡稱放療)仍是治療鼻咽癌的根基，對Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌單純放療可使患者5年生存率達85.0%或以上，但70.0%～80.0%鼻咽癌患者初診時已為局部晚期[5]，以放療為主導、配合同步化療[6]是目前局部晚期鼻咽癌的主流治療模式。但局部復發和遠處轉移仍是治療失敗的主要原因[7-9]。研究者試圖在其基礎上尋找更佳的放化療模式，主要有誘導化療(IC)、輔助化療等。但多項臨床研究表明，同步放化療(CCRT)后的輔助化療并不能進一步提高療效，且明顯增加了不良反應發生率[10-12]。而IC在理論上具有減少腫瘤遠處轉移的潛在優勢，并可在放療前減少腫瘤體積，縮小腫瘤放療靶區，提高放療的療效，降低不良反應發生率。此外，患者一般情況良好，對化療耐受性更高[13]，因此，IC聯合CCRT是否可能降低局部復發和遠處轉移風險、帶來長期生存獲益成為當前研究熱點。為明確IC聯合CCRT對局部晚期鼻咽癌的價值，現將局部晚期鼻咽癌IC聯合CCRT的最新臨床研究進展綜述如下。

1 IC聯合CCRT與CCRT比較

1.1相關前瞻性、隨機對照臨床試驗 2016年中山大學附屬腫瘤醫院SUN等[14]在《Lancet Oncol》發表了一項大樣本、前瞻性多中心Ⅲ期臨床研究(NCT01245959)，其中研究組241例患者為多西他賽、順鉑聯合氟尿嘧啶(TPF)方案進行IC聯合CCRT，對照組239例患者為CCRT。2組患者均為局部晚期(除T3～4N0的Ⅲ～Ⅳ期外)鼻咽癌患者，中位隨訪時間45個月。結果顯示，研究組患者3年總生存率(OSR)、無進展生存率(PFSR) 、無遠處轉移生存率 (DMFSR) 分別為92.0%、80.0%、90.0%，對照組患者3年OSR、PFSR、DMFSR分別為 86%、72%、83%，2組患者3年OSR、PFSR、DMFSR比較，差別均有統計學意義(P=0.029、0.034、0.031)；研究組患者3年無局部復發生存率(LRRFSR)為91.7%，對照組患者LRRFSR為87.4%，2組患者LRRFSR比較，差異無統計學意義(P=0.120)。雖然研究組患者3～4級治療相關不良反應發生率(42.0%的患者出現中性粒細胞減少、41.0%的患者出現白細胞減少癥)較對照組(分別為7.0%、17.0%)高，但患者對這些不良反應尚能耐受。此研究的長期隨訪結果也已發表[15]，中位隨訪時間71.5個月，研究組患者5年PFSR、OSR、DMFSR、LRRFSR(分別為77.4%、85.6%、88.0%、90.7%)均顯著高于對照組(分別為66.4%、77.7%、79.8%、83.8%)，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，其亞組分析結果顯示，IC的主要獲益人群為初治時分期為ⅣA期(T4N1～2)，治療前乳酸脫氫酶大于或等于170 U/L或治療前EB病毒-DNA≥170拷貝數者。

隨后，2017年CAO等[16]在《Eur J Cancer》發表了另一項大樣本、多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗，研究組238例患者為順鉑聯合氟尿嘧啶(PF)方案的IC聯合CCRT，對照組238例患者為CCRT。2組患者均為局部晚期(Ⅲ～Ⅳb期)鼻咽癌患者。IC可將局部晚期鼻咽癌患者3年PFSR由74.0%提高至82.0%，差異有統計學意義(P=0.028)。 研究組患者3年DMFSR為86.0%，對照組患者3年DMFSR為82.0%，2組患者3年DMFSR比較，差異無統計學意義(P=0.056)。研究組患者3年OSR、LRRFSR分別為88.2%、94.3%，對照組患者3年OSR、LRRFSR分別為88.5、90.8%，2組患者3年OSR、LRRFSR比較，差異均無統計學意義(P=0.815、0.430)。此研究的長期隨訪結果較也已發表[17]，中位隨訪時間為82.8個月，研究組患者5年OSR(80.8%)、PFSR(74.3%)、DMFSR(82.8%)均明顯高于對照組(分別為76.8%、63.1%、73.1%)，差異均有統計學意義(P<0.05)；研究組患者5年LRRFSR為80.8%，對照組患者5年LRRFSR為76.8%，2組患者5年LRRFSR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。但研究組患者3～4級治療相關不良反應發生率較CCRT組明顯升高(分別為66.3%、49.1%)，差異有統計學意義(P<0.05)。

2018年FRIKHA等[18]在《Ann Oncol》發表了一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗，研究組42例患者為TPF方案的IC聯合CCRT，對照組41例患者為CCRT，2組患者均包括T2b、T3、T4和(或)N1～3、M0的鼻咽癌患者，中位隨訪時間為43.2個月。研究組3年PFSR、OSR分別為73.9%、86.3%，對照組患者3年PFSR、OSR分別為57.2%、68.9%，2組患者3年PFSR 、OSR比較，差異均有統計學意義[危害比(HR)=0.44、0.40，95%可信區間(CI)：0.20～0.97、0.15～1.04，P=0.042、0.050]。2組患者3～4級不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2018年HONG等[19]在《Ann Oncol》發表了一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗(NCT00201396)，研究組239例患者為絲裂霉素、表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣方案的IC聯合CCRT，對照組240例患者為CCRT，2組患者均為局部晚期(Ⅳa～Ⅳb)鼻咽癌患者，中位隨訪時間為72個月。結果顯示，研究組患者5年PFSR明顯高于CCRT組(分別為61.0%、50.0%)，差異有統計學意義(HR=0.739，95%CI：0.565～0.965，P=0.026)，而IC對研究組和對照組患者5年OSR(分別為72.0% 、67.9%)、DMFSR(分別為76.2%、70.8%)、LRRFSR(分別為79.9%、70.0%)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。其中IC的最顯著不良反應為白細胞減少癥(3、4級發生率分別為47.0%、12.0%)和血小板減少癥(3、4級發生率分別為24.0%、3.0%)。研究組患者出現骨髓抑制者數量增加。

2019年ZHANG等[20]在《N Engl J Med》發表了一項平行、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗(NCT01872962)，研究組242例患者為吉西他濱聯合順鉑(GP)方案的IC聯合CCRT，對照組238例患者為CCRT，2組患者均為局部晚期(Ⅲ～Ⅳb)鼻咽癌患者，中位隨訪時間為42.7個月。結果顯示，研究組患者3年PFSR(85.3%)明顯高于對照組(36.5%)，復發或死亡分層比較，差異有統計學意義(HR=0.51，95%CI=0.34～0.77，P=0.001)；研究組患者3年OSR(94.6%)也明顯高于對照組(90.3%)，死亡分層比較，差異有統計學意義(HR=0.43，95%CI=0.24～0.77，P<0.05)。96.7%的患者完成了3個IC周期。研究組3級或4級急性不良反應發生率為75.7%，對照組3級或4級急性不良反應發生率為55.7%，研究組中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心、嘔吐發生率均較高。研究組患者3級或4級晚期不良反應發生率為9.2%，對照組患者3級或4級晚期不良反應發生率為11.4%。

然而，一些研究卻沒有得到相同的結論。2012年FOUNTZILAS等[21]在《Ann Oncol》發表了關于141例局部晚期(ⅡB～ⅣB期)鼻咽癌隨機分組Ⅱ期的臨床試驗，結果顯示，表柔比星、紫杉醇聯合順鉑方案進行IC聯合CCRT與CCRT比較，完全緩解率及3年PFSR、OSR比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，且IC聯合CCRT組患者3 級以上不良不良反應發生較高。

2015年TAN等[22]在《Int J Radiat Oncol Biol Phys》發表了一項Ⅱ～Ⅲ期隨機臨床試驗，研究組86例患者為吉西他濱、卡鉑聯合紫杉醇方案進行IC聯合CCRT，對照組為CCRT。2組患者均為局部晚期(Ⅲ～Ⅳb期)鼻咽癌患者，中位隨訪時間40.8個月。結果顯示，研究組和對照組患者3年OSR(分別為94.3% 、92.3%)、PFSR(分別為74.9% 、67.4%)、DMFSR(分別為83.8%、79.9%)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。但研究組患者3～4級治療相關不良反應發生率較CCRT組明顯升高(分別為52%、37%)，差異有統計學意義(P<0.05)。這些研究未得到陽性結果的可能原因一方面是樣本量小；另一方面是納入了一部分Ⅱ期鼻咽癌患者。各項隨機對照研究治療方案、生存結果和不良反應比較見表1。

1.2相關薈萃分析 2017年YOU等[23]在《Theranostics》發表了一項薈萃分析，共納入27項研究，7 940例患者。結果顯示，與CCRT和CCRT聯合輔助化療比較，IC聯合CCRT組患者OSR獲益最明顯(HR=0.65、0.61，95%CI：0.47～0.91、0.45～0.82)。與CCRT聯合輔助化療和CCRT比較，IC聯合CCRT組患者PFSR也獲益最明顯(HR=0.69、0.63，95%CI：0.54～0.88、0.49～0.80)。對于DMFSR，IC聯合CCRT組獲益最明顯，其次為CCRT，最后為CCRT聯合輔助化療。對于LRRFSR，CCRT聯合輔助化療組獲益最明顯，其次為IC聯合CCRT，最后為CCRT。

2018年TAN等[24]在《Radiother Oncol》發表了一項薈萃分析。為比較局部晚期鼻咽癌患者加入IC的療效，研究組為TPF方案進行IC聯合CCRT，對照組為CCRT，觀察2組患者OSR、PFS、DMFSR、不良事件發生情況等。共納入6項隨機對照研究和5項觀察性研究，2 802例患者。結果顯示，IC顯著改善了PFS(HR=0.69，95%CI：0.57～0.84，P=0.000 3)和OSR (HR=0.77，95%CI：0.60～0.98，P=0.03)，并與更頻繁的不良事件發生率相關。

2018年CHEN等[25]在《Clin Cancer Res》發表的一項個體數據薈萃分析，納入鼻咽癌高發區的4項隨機對照試驗(PWH、NCCS、GZ2008及GZ2011研究)共1 193例患者。結果顯示，在CCRT基礎上加用IC可提高局部晚期鼻咽癌患者的OSR及PFS。

2020年WANG等[26]在《BMC Cancer》發表了一篇薈萃分析，納入7項前瞻性隨機對照臨床試驗，共2 311例局部晚期鼻咽癌患者。IC聯合CCRT組患者死亡風險大大降低，3、5年OSR(HR=0.70、0.70，95%CI=0.55～0.89、0.62～0.94，P=0.003、0.010)、PFSR(HR=0.67、0.70，95%CI=0.55～0.80、0.58～0.83，P=0.001、0.000 1)、DMFSR(HR=0.58、0.69，95%CI=0.45～0.74、0.55～0.87，P=0.000 1、0.001)、LRRFSR(HR=0.69、0.66，95%CI=0.50～0.95、0.51～0.86，P=0.020、0.002)均獲益。與CCRT組比較，IC聯合CCRT組患者在整個治療過程中出現大于或等于3級不良反應(中粒細胞減少癥、血小板減少癥、惡心、嘔吐和肝毒性)的相對風險更高，在CCRT期間發生大于或等于3級不良反應(血小板減少和嘔吐)的相對風險也較高。總之，IC對局部晚期鼻咽癌患者的生存獲益已逐漸得到證實。同時，IC聯合CCRT增加了大于或等于3級不良反應發生率，IC聯合CCRT組患者大于或等于3級不良反應中，最嚴重的為中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、惡心、嘔吐和肝毒性。CCRT組患者大于或等于3級不良反應中，最突出的為血小板減少癥、貧血和嘔吐。但這些不良反應并不復雜，患者尚可耐受且易于管理。2019年針對局部晚期鼻咽癌患者的國家綜合癌癥網絡臨床實踐指南首選推薦方案為參與臨床試驗，而IC聯合CCRT和CCRT分別為2A和2B類推薦。

表1 各項隨機對照研究治療方案、生存結果和不良反應比較

文獻來源OSR(%)IC聯合CCRTCCRTPFSR(%)IC聯合CCRTCCRTIDMFSR(%)IC聯合CCRTCCRTILRRFSR(%)IC聯合CCRTCCRTI≥3級不良事件發生率(%)IC聯合CCRTCCRTFOUNTZILAS等[21](2012年)3年:66.671.83年:64.563.5------TAN等[22](2015年)3年:94.392.33年:74.967.43年:83.879.9--52.037.0aSUN等[14] (2016年)/ LI等[15](2019)3年:92.15年:85.686.2a 77.7a3年:80.15年:77.472.0a66.4a3年:88.85年:88.082.0a79.8a3年:91.75年:90.787.483.8a72.853.8CAO等[16] (2017年)/ YANG等[17](2019年)3年:88.25年:80.888.576.8a3年:82.05年:73.474.1a63.1a3年:86.05年:82.882.073.1a3年:94.35年:87.990.885.066.349.1aFRIKHA 等[18](2018年)3年:73.957.2a------HONG等[19](2018年)5年:72.067.95年:61.150.0a5年:76.270.85年:79.970.0--ZHANG等[20](2019年)3年:94.690.3a3年:85.376.5a3年:91.184.43年:91.8 91.075.755.7

2 IC方案

目前，局部晚期鼻咽癌的IC方案多使用含鉑雙藥或三藥方案，包括多西他賽聯合順鉑(TP)、PF、TPF、GP等。2018年ZENG等[27]在《Sci Rep》發表的一項回顧性分析評估了2種IC方案(TPF和GP)的療效和毒性，并同時進行CCRT。共113例患者，接受TPF方案58例，接受GP方案55例。隨訪36個月后94例患者(83.2%)存活。結果顯示，中位OS、PFS分別為48.3、39.7個月。TPF方案3年OSR、PFS分別為87.9%、84.5%，GP方案為3年OSR、PFS分別87.4%、83.5%，2種方案3年OSR、PFS比較，差異均無統計學意義(P=0.928、0.551)。表明對局部晚期鼻咽癌的治療，2種IC方案的生存結局比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2019年HE等[28]在《Ann Transl Med》發表一項薈萃分析，旨在比較在局部晚期鼻咽癌患者中3種常見IC方案的療效和毒性，并試圖找到最佳的化療方案。共納入7項隨機對照研究，1 570例患者。結果顯示，TPF、TP、PF成為最佳誘導方案的可能概率分別為49.6%、47.5%、1.6%(HR=0.68、0.70、1.00，95%CI：0.42～1.1、0.22～2.2、0.71～1.5)。基于多西他賽的方案，包括TP、TPF顯著增加了血液學毒性發生率(HR=5.9、4.5，95%CI：1.4～26.0、1.1～18.0)。氟尿嘧啶為基礎的治療方案，包括PF(HR=2.1；95%CI=0.91～5.8)、TPF(HR=1.4；95%CI=0.48～4.6)≥3級黏膜炎發生率明顯高于TP(HR=1.1；95%CI=0.30～4.6)。總之，僅考慮總生存期，TPF成為局部晚期鼻咽癌患者的最佳選擇，而TP也顯示出令人鼓舞的抗腫瘤作用。但TPF引起了更嚴重的不良事件，尤其是大于或等于3級血液學毒性和口腔黏膜炎。

目前，尚沒有Ⅲ期臨床試驗證實哪種IC方案更優，正在進行的一些關于IC方案的臨床研究，如NCT03604965、NCT03503136和NCT02512315可能會對未來選擇最佳IC方案具有一定的參考價值。

3 小結與展望

目前，有研究表明，在CCRT中增加IC治療與單獨CCRT治療比較，可改善局部晚期鼻咽癌患者的生存結局，已得到大量前瞻性隨機對照臨床試驗和大樣本高質量薈萃分析結果證實，IC可能納入局部晚期鼻咽癌標準綜合治療。此外，應進一步探索能從IC聯合CCRT中獲得最大收益的最佳患者亞組及需要開展前瞻性多中心隨機對照臨床試驗和大樣本高質量薈萃分析以選擇最有效的IC方案。