輸卵管再通術(shù)聯(lián)合碘油灌注的隨機(jī)對照研究

魯景元， 徐文健， 薛 松， 顧建平

輸卵管因素不孕仍是當(dāng)今女性不孕的最常見原因之一［1］。炎癥刺激可造成輸卵管壁僵硬、周圍組織粘連和管腔阻塞，引發(fā)拾卵困難及受精卵轉(zhuǎn)運障礙，從而導(dǎo)致不孕［2］。輸卵管再通術(shù)（fallopian tube recanalization，F(xiàn)TR）是目前輸卵管性不孕的常規(guī)治療手段之一［3-4］。近年來研究表明，由于免疫調(diào)節(jié)作用［5］，碘油對提高輸卵管性不孕患者妊娠率有積極作用［6-7］。且有共識性文件建議，F(xiàn)TR手術(shù)過程中，在完成導(dǎo)絲疏通操作后可將少量碘油注入輸卵管腔以提高手術(shù)療效［8］。本研究旨在通過前瞻性的臨床研究設(shè)計，對比FTR聯(lián)合碘油灌注與常規(guī)FTR的療效，為改進(jìn)現(xiàn)有的FTR技術(shù)方案提供循證醫(yī)學(xué)支撐。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1至3月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院行FTR治療的60例輸卵管性不孕患者，由計算機(jī)隨機(jī)分為碘油灌注組（FTR聯(lián)合碘油灌注）和常規(guī)再通組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①夫妻同居，月經(jīng)規(guī)律且未避孕未孕滿1年及以上生育期女性患者；②子宮輸卵管造影診斷為輸卵管通暢程度異常子宮輸卵管造影（HSG）提示通而不暢、通而極不暢、梗阻或遠(yuǎn)端輕度粘連者；③配偶精液指標(biāo)無明顯異常；④自愿接受FTR治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有一側(cè)輸卵管形態(tài)正常者，HSG提示輸卵管通暢且走行未見明顯異常；②合并其他因素不孕者；③有輸卵管妊娠病史者；④輸卵管管腔明顯擴(kuò)張、增粗以及傘端重度粘連、閉鎖者；⑤有附件手術(shù)史；⑥FTR手術(shù)禁忌者；⑦隨訪期內(nèi)接受促排卵及人工授精等治療者；⑧FTR技術(shù)失敗；⑨無法配合完成隨訪者。本研究已通過南京市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（寧婦倫字［2018］083號）。

1.2 研究方法

兩組患者均實施FTR治療。完善各項術(shù)前檢查，排除FTR手術(shù)禁忌后，于月經(jīng)干凈3～7 d實施手術(shù)。患者取仰臥截石體位，常規(guī)消毒外陰及陰道后鋪洞巾，陰道窺器暴露宮頸，經(jīng)宮頸外口插入5.5 F輸卵管導(dǎo)管。在X線透視引導(dǎo)下，將輸卵管導(dǎo)管頭端插入輸卵管間質(zhì)部，經(jīng)導(dǎo)管向輸卵管腔內(nèi)輕柔送入0.035英寸超滑導(dǎo)絲至壺腹部進(jìn)行疏通，必要時可經(jīng)0.018英寸導(dǎo)絲引導(dǎo)置入3 F微導(dǎo)管進(jìn)行灌注。疏通完成后，撤出導(dǎo)絲，經(jīng)導(dǎo)管注入對比劑評估輸卵管通暢情況。之后，常規(guī)再通組向輸卵管腔內(nèi)注入地塞米松+糜蛋白酶+胎盤組織液防止輸卵管粘連，而碘油灌注組將上述藥液加入油性對比劑（罌粟乙碘油注射液，江蘇恒瑞）制成乳劑后緩慢注入輸卵管腔使油劑浸沒傘端，并經(jīng)傘端流入盆腔。同法處理對側(cè)輸卵管。見圖1。

圖1 藥物混合碘化油乳劑灌注

常規(guī)再通組患者于FTR術(shù)后次月，月經(jīng)干凈3～7 d來院行輸卵管通液治療1次，并囑通液1個月后開始備孕；為了延長油劑在輸卵管腔內(nèi)及傘端周圍駐留時間，避免被藥液沖刷，碘油灌注組患者次月不行通液治療，F(xiàn)TR術(shù)后1個月即進(jìn)入備孕過程。兩組患者治療完成后，均隨訪滿12個月。采用電話問卷方式，隨訪內(nèi)容主要有：隨訪期內(nèi)是否妊娠、是否輸卵管妊娠、是否自然流產(chǎn)、治療后妊娠所需時間等。未妊娠者于隨訪期滿，即治療后第13月行HSG，必要時行選擇性輸卵管造影（selective salpingography，SSG），與疏通后輸卵管顯影圖像對比，評估輸卵管通暢度維持情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究所采集數(shù)據(jù)使用IBM SPSSStatistics 20軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采取±s形式表示，計數(shù)資料采用百分率（%）形式表示。采用單因素方差分析比較正態(tài)分布且通過方差齊性檢驗的計量數(shù)據(jù)，采用秩和檢驗比較非正態(tài)分布或方差不齊的計量數(shù)據(jù)以及等級計數(shù)資料，采用皮爾遜卡方或費希爾精確檢驗比較非等級計數(shù)資料。P值＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線指標(biāo)比較

碘油灌注組與常規(guī)再通組患者計量指標(biāo)：年齡（31.2±5.1）歲比（31.7±5.3）歲，P=0.710、不孕年限（2.9±1.3）年比（3.0±1.7）年，P=0.673差異，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。計數(shù)指標(biāo)：原發(fā)/繼發(fā)不孕、盆腔炎病史、闌尾術(shù)史、剖宮產(chǎn)史以及是否有明顯痛經(jīng)，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者計數(shù)指標(biāo)比較 n（%）

2.2 兩組患者術(shù)前輸卵管通暢程度比較

本項研究入組患者均已排除輸卵管妊娠及輸卵管手術(shù)史，每例患者均有2條完整的輸卵管（n=60）。本研究同時也排除了有1側(cè)輸卵管影像學(xué)評估正常，預(yù)期有較大自然受孕機(jī)會而非必需行FTR治療者，以及輸卵管存在明顯擴(kuò)張、增粗以及傘端重度粘連、閉鎖而不適合行FTR治療者。術(shù)前對碘油灌注組與常規(guī)再通組輸卵管的通暢程度進(jìn)行比較，評估標(biāo)準(zhǔn)參照子宮輸卵管造影中國專家共識［9］，兩組輸卵管的通暢程度無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者術(shù)前輸卵管通暢程度比較 n（%）

2.3 兩組患者術(shù)后隨訪指標(biāo)比較

全部60例入組患者FTR操作均獲得技術(shù)成功，兩組手術(shù)相關(guān)不良事件發(fā)生率均低且相似。在隨訪期內(nèi)，碘油灌注組18例成功妊娠，常規(guī)再通組10例成功妊娠，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。碘油灌注組妊娠患者（n=18）中，無輸卵管妊娠事件，有1例自然流產(chǎn)，常規(guī)再通組妊娠患者（n=10）中，有3例為輸卵管妊娠，無自然流產(chǎn)，兩組輸卵管妊娠率有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），而自然流產(chǎn)率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表4。隨訪期滿未獲妊娠者，經(jīng)HSG或選擇性輸卵管造影（SSG）評估，碘油灌注組仍然保持通暢的輸卵管數(shù)多于常規(guī)再通組（P＜0.05），見表5。在隨訪期內(nèi)，碘油灌注組FTR術(shù)后至獲得妊娠所需時間平均為（181.6±87.5）d，短于常規(guī)再通組的（206.6±81.2）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），碘油灌注組獲得妊娠中位時間（113.5 d）較常規(guī)再通組（145.0 d）縮短31.5 d。見圖2。

表3 兩組患者術(shù)后妊娠率比較 n（%）

表4 兩組患者術(shù)后輸卵管妊娠率和自然流產(chǎn)率比較 n（%）

表5 兩組患者術(shù)后輸卵管通暢維持情況比較 n（%）

圖2 兩組中成功妊娠患者的妊娠所需時間對比（12個月隨訪）

3 討論

FTR是目前治療輸卵管梗阻性不孕的一種低侵入性、低成本解決方案。文獻(xiàn)報道，F(xiàn)TR治療后1年內(nèi)妊娠率可達(dá)41%［10］。通常認(rèn)為，輸卵管遠(yuǎn)端病變不適用于FTR治療，即便其他手術(shù)治療也較難取得滿意效果［11］。隨著FTR操作技術(shù)和器械工藝的不斷改良，以及臭氧等技術(shù)的引入，臨床已開始嘗試將FTR用于輸卵管遠(yuǎn)端輕度粘連的治療，并取得了一定成效［12-13］。本研究僅排除了輸卵管遠(yuǎn)端嚴(yán)重病變，如傘端中-重度粘連、閉鎖或積液的病例，而將輸卵管遠(yuǎn)端輕度粘連的病例納入研究。

常規(guī)輸卵管通液術(shù)，由于治療過程非可視，管腔壓力大小及單側(cè)或雙側(cè)通暢與否無客觀量化標(biāo)準(zhǔn)，較少被獨立用于診斷及治療，僅適合基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為初步評估所用［14］。目前更多的是作為輸卵管再通術(shù)后次月的鞏固治療手段［15］，經(jīng)宮腔加壓注入特定藥液，沖刷再通后的輸卵管腔，防止再次粘

連閉塞，延長輸卵管維持通暢的時間。但宮腔加壓

通液可引起疼痛、內(nèi)膜損傷、出血等不良反應(yīng)，水性藥液在輸卵管腔內(nèi)停留時間較短，進(jìn)入腹腔后很快被吸收，無法長時間發(fā)揮防粘連作用，而且術(shù)后的通液治療也推遲了患者開始備孕的時間。鑒于以上缺點和不足，有必要尋找一種代替FTR術(shù)后通液的方法。

Dreyer等［16］明確指出采用油性對比劑的HSG患者術(shù)后持續(xù)妊娠率明顯高于采用水性對比劑患者（39.7%比29.1%）。碘油提高HSG患者妊娠率的潛在作用機(jī)制目前尚不完全清楚。有研究支持碘油起到潤滑輸卵管腔，清除其內(nèi)的上皮碎屑及粘液栓的作用，從而改善了輸卵管機(jī)能［17］。此外，碘油還可能對腹腔巨噬細(xì)胞活性和子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生積極影響［18］，有利于受精卵的轉(zhuǎn)運及著床，從而提高患者妊娠率。碘油作為一種良好的基質(zhì)，可與多種藥物混合制備成乳劑，延長藥物在組織內(nèi)滯留時間，使藥物活性成分與病變組織充分作用，從而提升治療效果。目前，藥物-碘油乳劑已廣泛應(yīng)用于各種良、惡性病變的介入治療中［19-20］。因此，本研究創(chuàng)新性地把FTR與碘油灌注相結(jié)合，替代FTR術(shù)后的通液治療，將術(shù)后妊娠率作為主要指標(biāo)，對比其與常規(guī)FTR的療效差異。

本研究設(shè)計為隨機(jī)對照試驗，兩組受試者一般情況以及術(shù)前輸卵管通暢程度對比無明顯差異（P＞0.05）。碘油灌注組12個月隨訪期內(nèi)妊娠率為60.0%，高于常規(guī)再通組的33.3%（P＜0.05）。在次要指標(biāo)的對比中，碘油灌注組輸卵管妊娠率低于常規(guī)再通組（P＜0.05），而兩組自然流產(chǎn)率無顯著差異（P＞0.05）。隨訪期滿后，我們對未能成功妊娠的患者再次進(jìn)行了輸卵管通暢度的復(fù)查評估，結(jié)果顯示碘油灌注組維持通暢的輸卵管數(shù)目多于常規(guī)再通組（P＜0.05）。由于碘油乳劑具有緩釋作用，碘油灌注組取消了FTR術(shù)后的通液治療，使得備孕時間（181.6±87.5）d比（206.2±81.2）d較常規(guī)再通組明顯提前（P＜0.05）。碘油灌注組中位妊娠時間較常規(guī)再通組縮短了31.5d。

綜上所述，F(xiàn)TR聯(lián)合碘油灌注的新方案與常規(guī)再通方案相比，各主要、次要指標(biāo)均獲得改善。由術(shù)中碘油灌注替代術(shù)后的輸卵管通液，因此在妊娠率提高的同時還大幅縮短了FTR術(shù)后妊娠所需時間，提高了治療效率。同時，還觀察到在隨訪期內(nèi)未能獲得妊娠的患者中，碘油灌注方案能使更多的輸卵管維持形態(tài)學(xué)暢通。不足之處是該研究納入病例的樣本數(shù)較少，沒有對不同輸卵管通暢程度、以及有無遠(yuǎn)端輕度粘連患者的療效進(jìn)行分層統(tǒng)計分析，從而為臨床提供更有針對性的指導(dǎo)意見。此外，新方案縮短了FTR術(shù)后至獲得妊娠所需時間，這一結(jié)果除了與取消術(shù)后通液有關(guān)，可能還存在碘油灌注的疊加效應(yīng)。在后續(xù)的研究中，我們將增加樣本數(shù)量，進(jìn)一步明確FTR聯(lián)合碘油灌注對具體提升哪一類患者妊娠率的作用更為顯著，并嘗試對碘油灌注治療機(jī)制進(jìn)行初步探索。因此，F(xiàn)TR聯(lián)合碘油灌注的新方案與常規(guī)FTR技術(shù)相比有更好的療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，不增加技術(shù)操作難度、無需額外設(shè)備和器械的投入，在具備FTR開展條件的各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)中均可推廣。