基于MRI影像組學及臨床特征預測腫塊型肝內膽管細胞癌的術后生存時間

張加輝，趙志新，崔杰，鄭新成，姜勝東

（杭州市第三人民醫院 放射科，浙江 杭州 310009）

腫塊型肝內膽管細胞癌（mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma，MF-ICC）是肝內膽管細胞癌的主要亞型，占79%～86%，起源于赫林管的祖細胞，預后較差，易復發[1-2]。先前的一些研究揭示了有關MF-ICC的臨床特征、病理特征、生存結果及預后因素，但均未納入影像組學特征，而影像組學可將視覺影像信息轉化為深層次的特征來進行量化研究，在腫瘤病灶提取、定性、療效評估及預后預測方面具有較高的價值[3-4]。有學者研究發現，從影像組學預測模型列線圖中獲得的風險評分在預測肝細胞肝癌復發和術后總生存期方面優于傳統的臨床分期系統[5]。本次回顧性研究是整合MRI影像組學特征和臨床特征來探索影響MF-ICC術后生存的關鍵因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2015年10月至2017年5月在杭州市第三人民醫院行外科手術切除的MF-ICC患者42例，其中男24例，女18例，年齡36～72歲，病灶42個，腫瘤直徑2.0～12.2 cm。手術方式包括半肝切除或擴大半肝切除術、肝葉切除術、肝段切除術及肝局部切除術。所有患者均有詳細的臨床信息，腫瘤病灶均經手術病理證實。納入本次研究的臨床特征包括性別、年齡、大血管侵犯、肝門及后腹膜淋巴結、腫瘤病灶大小、血清病毒標志物、手術方式及腫瘤標志物（AFP、CA199、鐵蛋白）。

1.2 影像學檢查方法

所有患者術前1 個月內行肝臟MRI平掃+增強檢查，采用GE signa HDxt 1.5T超導MRI成像儀對患者多模態采集。肝臟軸位常規T2WI掃描參數：TR 9 000 ms，TE 87.5 ms，FOV 42 cm×28.5 cm，矩陣288×224，層厚6 mm。肝臟軸位常規DWI掃描參數：TR 2 000 ms，TE 68.5 ms，FOV 42 cm×28.5 cm，矩陣，128×128，層厚6 mm，取b值分別為0和800 s/m2。

肝臟軸位MRI常規增強掃描：采用屏氣T1WI壓脂（T1WIFS）肝臟容積快速采集（LAVA）掃描序列，TR/TE（3.2 ms/1.5 ms），矩陣256×166，層厚5 mm，FOV 40 cm×32 cm，采用高壓注射器（Optitar LE）以2.5 mL/s的流率肘靜脈內團注0.1 mmol/kg的對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），之后同樣流率注射15 mL 生理鹽水，對比劑注射20 s、60 s和150 s后分別采集動脈期、門脈期和平衡期肝臟圖像。

1.3 隨訪

通過電話隨訪，隨訪頻率為每半年1次，隨訪截止時間2020年11月15日，手術至死亡或末次隨訪日期為總生存時間（overall survival，OS）。

1.4 影像組學分析

應用專用AK軟件（analysis kit，GE）分析腫瘤目標的異質性來獲取定量的影像組學特征，腫瘤病灶標注由具有8 年放射科工作經驗的醫師手動勾畫病灶的所有層面，軟件自動融合各層面病灶，最終呈現出3D形態，并獲取定量影像組學特征參數。磁共振平衡期腫瘤病灶顯示最清晰，易于病灶標注，因此納入本次研究的是磁共振增強平衡期（equilibration phase，EP）。

1.5 統計學分析及計算公式

由于影像組學定量特征參數之間數值范圍差距較大，因此采用標準分數方法（Z-Score）對變量進行標準化，將不同量級的數據統一轉化為同一個量級，統一用計算出的Z-Score值進行衡量，以保證數據之間的可比性。影響預后的單因素分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計算MF-ICC患者1年和3年的術后生存率。

Z-Score的計算公式如下：

其中x是原始數據，μ是全部數據的均值，分母為標準方差。

2 結果

2.1 臨床及影像組學特征

納入本次研究的10個臨床特征，包括性別、年齡、大血管侵犯、肝門及后腹膜淋巴結、腫瘤病灶大小、血清病毒標志物、手術方式及腫瘤標志物（AFP、CA199、鐵蛋白），磁共振增強平衡期共獲取9 個一階影像組學特征，包括Maxintensity（最大值）、MinIntensity（最小值）、MeanValue（均值）、Std-Deviation（標準差）、Skewness（偏度）、Kurtosis（峰 度）、Uniformity（均勻度）、Energy（能量）及Entropy（熵）。

2.2 患者術后總生存時間及Cox多因素回歸分析

MF-ICC 患者Kaplan-Meier生存曲線見圖1。MF-ICC組患者中位總生存時間為26.7（0.9～50.1）個月，1、3年總生存率為85.7%、64.2%。單因素方差顯示臨床特征中的大血管侵犯、淋巴結腫大、腫瘤大小、腫瘤指標（鐵蛋白陽性）及影像組學特征（最小值、均值、偏度、均勻度）在MF-ICC存在統計學差異（P＜0.05）（表2）。將4個影像組學特征參數及4個臨床參數納入Cox回歸模型進行分析，其中臨床特征（大血管侵犯、淋巴結腫大）和影像組學特征（均勻度）是影響MF-ICC患者術后總生存時間的獨立危險因素（表3）。

表2 MF-ICC患者手術切除預后單因素分析

表3 結合臨床及影像組學特征參數對MF-ICC患者總生存時間行多因素Cox模型分析

圖1 MF-ICC（n=42）患者的Kaplan-Meier生存曲線

表1 磁共振增強平衡期獲取的一階量化影像組學特征

3 討論

MF-ICC是肝內膽管細胞癌最常見的亞型，惡性程度較高，即使行根治性手術切除，殘留肝也極有可能復發，預后較差。既往文獻報道患者1、3年生存率分別為95.7%、50.9%[6]，本組MF-ICC患者術后1、3年生存率分別為85.7%、64.2%，其中術后3年生存率略高于既往研究結果。先前的研究報告了MF-ICC的幾種預后因素，包括淋巴結轉移、根治性手術切除、腫瘤分期、血管侵犯、肝內轉移和術前腫瘤標志物[7]，這些預后因素均為臨床特征，未納入影像組學特征。有學者研究認為影像組學特征是有潛力的生物學特征，可用于確定肝癌的預后[3，8]。因此，本研究旨在探討MF-ICC的臨床特征、影像組學特征和術后生存率的關系。多變量Cox回歸模型顯示，臨床特征（大血管侵犯、淋巴結腫大）及影像組學特征（均勻度）是影響MF-ICC患者術后總生存期的獨立風險因素，因此影像組學特征在評估MF-ICC患者術后生存方面具有較大醫學應用價值。

大血管侵犯是MF-ICC患者術后預后不良的重要因素，也被納入第8版AJCC癌癥分期手冊[9]。通常可以在術前通過磁共振檢查確定主要的浸潤血管，本組的MF-ICC存在大血管侵犯的患者9例（21.4%），多因素Cox回歸模型顯示大血管侵犯是影響患者術后生存的獨立風險因素（HR1.532，95%CI2.245～9.328，P=0.025），說明大血管侵犯率越高，術后總生存時間越短，兩者之間呈正相關，原因是大血管侵犯增加了患者術后腫瘤復發、肝內及肝外轉移的分險，從而導致患者生存期縮短。

MF-ICC伴有淋巴結轉移患者的預后生存明顯比無淋巴結轉移患者差，多因素分析顯示淋巴結轉移是影響預后的獨立危險因素[6]，本次研究的淋巴結腫大是通過磁共振圖像評估的，主要位于肝門部與后腹膜，雖然淋巴結腫大與淋巴結轉移并不一致，但仍然在一定程度上反應了肝癌淋巴結轉移，有學者研究表明，通過CT軸位成像評估淋巴結轉移總的準確率為57%[10]，而磁共振是通過多序列成像評估的，準確率可能較CT高。但淋巴結清掃對MF-ICC的價值，目前尚無確切定論，特別是淋巴結清掃有較高的頑固性腹水的風險[11]。本研究表明，無論是否進行淋巴結清掃，無淋巴結腫大的預后生存明顯好于淋巴結腫大的患者。

本研究通過GE-AK軟件，提取了MF-ICC磁共振增強平衡期腫瘤病灶的定量影像組學特征，并加入臨床風險因素進行多因素Cox回歸模型分析，影像組學特征中均勻度是影響MF-ICC術后生存的獨立因素。均勻度是圖像感興趣區域中每個離散值的平方和的度量。這是對圖像的異質性的度量，較大的均勻度意味著更大的異質性。MF-ICC組腫瘤磁共振增強平衡期的紋理特征（均勻度）的均值為0.78，其中MF-ICC患者中影像組學特征（均勻度＞0.78）的1、3年存活率較低，分別為76.2%、38.1%，說明均勻度大于0.78 的MF-ICC組腫瘤具有更高的異質性，這可能與患者差的預后生存相關。Bae等[12]學者研究認為，雙能譜碘對比CT圖像提取的影像組學定量特征可以預測肺腺癌的病理侵襲性，在多項Logistic回歸分析中，均勻度在肺腺癌II級與肺腺癌I級存在明顯差異，且是重要獨立危險因素。

總之，臨床特征（大血管侵犯，淋巴結腫大）和影像組學特征——均勻度是影響腫塊型肝內膽管細胞癌患者術后總生存期的獨立風險因素，因此影像組學特征是一種有臨床應用前景的新的生物學特征。