滋膵蠲痹方對糖尿病周圍神經病變患者血清鐵蛋白與氧化應激指標的影響

嚴 軍，馮珍鳳，胡春平，陳見紡，張 藝，劉曼曼，師金娟，沈怡華，姜 健

(上海市嘉定區中醫醫院 內分泌科，上海 201899)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，表現為肢體麻木、腹脹、便秘、神經性疼痛和出汗等。DPN的發病機制尚未明了，可能與遺傳、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥和氧化應激等有關[1]。DPN可導致足部潰瘍、壞疽，以致截肢，給患者帶來極大痛苦，嚴重影響生活質量。早期診治DPN是改善患者預后的關鍵。西藥治療DPN的有效方法不多，并且效果并不十分理想[1-2]。近年來，中醫治療DPN取得了較好的效果。“滋膵蠲痹方”為我院治療DPN的經驗方，在多年臨床實踐和前期相關研究中，已證實滋膵蠲痹湯治療DPN的優越性，滋膵蠲痹湯有降低血糖、改善胰島素抵抗和改善微循環等作用[ 3-4 ]。本研究通過檢測治療前后DPN患者血清鐵蛋白(Serum ferritin，SF)及氧化應激指標的變化，進一步探討滋膵蠲痹方治療DPN的療效及機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本實驗設計為前瞻性隨機對照研究。將2016年6月-2018年12月本院收治的98例DPN患者作為研究對象。納入標準：①符合《中國糖尿病防治指南(2013版)》[5]中DPN的診斷標準；②中醫辨證符合氣陰兩虛、瘀血痹阻證；③年齡≥18歲；④對本研究知情同意；⑤血糖控制良好：空腹血糖控制≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制≤10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白≤7.5%。排除標準：①有嚴重的心肝腎功能異常；②有其他原因導致的周圍神經損害；③有免疫系統疾病；④有急慢性感染。采用隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組49例。其中觀察組包括男31例、女18例，年齡38～62歲，病程4～12年；對照組包括男27例、女22例，年齡36～62歲，病程4～12年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

所有患者均給予飲食控制、服用降糖藥和(或)胰島素等治療。血糖穩定后，對照組患者給予常規治療：甲鈷胺片口服0.5 mg/次，3次/d(揚子江藥業集團南京海陵藥業，國藥準字H20052325)，阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021)，口服100 mg/次，1次/d。

觀察組在對照組治療的基礎上給予滋膵蠲痹方治療。藥物組成：黃芪20 g，山藥、芍藥、雞血藤、川芎、木瓜、延胡索各15 g，生地、山茱萸、鬼箭羽、地龍、川牛膝各10 g，桂枝6 g。1劑/d，2次/d，飯后溫服，兩組治療4周為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標

(1)采用NDI-094C肌電圖儀(上海海神醫療電子儀器有限公司)檢測治療前后腓總神經和正中神經的神經傳導速度，包括感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)和運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)。

(2)采集治療前后患者晨起空腹靜脈血，分離血清。采用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測SF，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、還原型谷胱甘肽(Glutathione，GSH)水平。

(3)參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]對DPN療效進行評價。顯效：DPN臨床癥狀和體征基本消失，膝腱反射恢復正常，神經傳導功能恢復正常或者增快超過5 m/s；有效：癥狀和體征明顯改善，膝腱反射改善，神經傳導功能增快低于5 m/s；無效：癥狀和體征未見改善甚至明顯加重，膝腱反射未見改善，神經傳導速度無改善。總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組治療前后神經傳導速度比較

兩組治療后腓總神經和正中神經的SNVC及MNVC均明顯增快(P<0.05)，觀察組治療后腓總神經和正中神經的SNVC及MNVC均快于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2、表3。

表2 兩組治療前后腓總神經傳導速度比較

表3 兩組治療前后正中神經傳導速度比較

2.2 兩組治療前后SF與氧化應激指標比較

兩組治療后SF和MDA均明顯下降，而SOD和GSH明顯升高(P<0.05)。觀察組治療后SF和MDA低于對照組，而SOD和GSH高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4、表5。

表4 兩組治療前后SF和MDA表達水平變化

表5 兩組治療前后SOD和GSH表達水平變化

2.3 兩組療效比較

經秩和檢驗發現，觀察組有效率高于對照組(Z=-2.453，P=0.014)，見表6。

表6 兩組療效比較 [n(%)]

3 討論

DPN的發病機制比較復雜，與代謝紊亂、免疫炎癥和氧化應激等有關。現代研究證實糖尿病患者普遍存在氧化應激損傷[7]。氧化應激和氧自由基所致血管內皮損傷可能是DPN發生和發展的關鍵[8]。鐵元素是機體最重要的脂質過氧化物反應促進劑，鐵元素過載時可提高脂質過氧化酶活性，促進氧化應激，進而釋放大量自由基造成組織損傷[9]。鐵元素過載可引起胰島素分泌功能障礙并影響葡萄糖代謝，并對神經組織造成損傷[10]。有研究發現，SF與DPN患者氧化應激密切相關，SF水平與MDA呈正相關，而與SOD和GSH呈負相關[11]。

針對DPN多因素多機制發病機理，臨床采用在穩定而理想血糖控制的基礎上進行對因和對癥治療，其中采用以維生素B12為輔基的甲鈷胺營養神經，是治療DPN最基本、應用最早、臨床使用最為廣泛的藥物[12-13]，同時輔以改善微循環、抗血小板凝集以及抗氧化應激等藥物進行綜合治療[14]，但西藥目前為止還沒有長期有效的治療手段，且此類藥物普遍價格昂貴，長期治療，經濟負擔較重。

近年來，中醫治療DPN取得了較好的效果[15]。滋膵蠲痹方是我院治療DPN的經驗方，“滋膵”取自張錫純《醫學衷中參西錄》：“滋膵飲”，取“黃芪、生地、山藥、山茱萸”四味，方中重用黃芪，以益氣培本，外可御邪、內可護營；生地、山藥、山茱萸可補益脾腎；“蠲痹”出自《金匱要略》中主治“風痹、血痹”之“黃芪桂枝五物湯”，選取“黃芪、芍藥、桂枝”三味藥，桂枝散風寒而溫經通痹，與芪配伍，益氣溫陽、和血通經；芍藥養血和營而通血痹，與桂枝合用，調營衛和表里。結合臨床用藥經驗，加雞血藤、鬼箭羽、川芎、地龍、木瓜、延胡索、川牛膝等活血通絡藥物，共奏益氣溫陽、活血通絡、和營通痹之功。本研究發現，滋膵蠲痹方可以明顯改善DPN患者SF水平，說明滋膵蠲痹方可能有助于改善機體氧化應激損傷。本研究進一步檢測了DPN患者血清氧化應激指標SOD、MDA和GSH。SOD是抗氧化金屬酶，可發揮清除氧自由基的作用，保護機體組織免受傷害；GSH的生產需要還原型輔酶，氧化應激損傷時可耗竭還原型輔酶從而使GSH生成減少；MDA的表達可以反映氧自由基的生成，從而反映細胞受損情況[16]。本研究結果顯示觀察組治療后MDA低于對照組，而SOD和GSH高于對照組，進一步說明滋膵蠲痹方可改善DPN患者的氧化應激損傷，臨床有效率達91.84%。同時，患者腓總神經和正中神經的SNVC及MNVC明顯改善，治療有效率達91.84%，明顯高于常規治療(73.47%)。現代研究表明，黃芪中含有的正丁醇部位和多糖具有較強的抗氧化活性、抑制炎癥反應等[17]；桂枝含有的三萜皂苷類、單萜類、苯丙烯類與有機酸類等多種活性物質能擴張血管，具有抗炎、鎮痛、抗菌等免疫調節作用[18]；滋膵飲可通過促進胰島素分泌和修復胰島組織，改善糖尿病大鼠血糖和血脂[19]；黃芪桂枝五物湯能夠提高糖尿病患者正中神經、指-掌神經、掌-腕神經感覺傳導速度，升高血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，具有較好的抗氧化應急作用[20]。

綜上所述，滋膵蠲痹方治療DPN效果較好，可在降低血糖、改善胰島素抵抗和改善微循環基礎上，有效改善神經傳導功能和機體氧化應激損傷。不過本研究也存在一定的局限性，如研究的樣本量較小，代表性不足，隨訪時間短等，今后需要進一步擴大樣本以證實本研究所得出的結論。