補(bǔ)腎健脾和胃方聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對不良反應(yīng)的影響*

崔鳳琴，王小偉，李志剛，王振祥，焦夢鈺，王鵬輝，谷 寧

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008)

肺癌是全球和我國癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1]。晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)的治療方法越來越多，主要有化學(xué)治療、放射治療、血管介入治療、靶向治療、免疫治療等。精準(zhǔn)治療策略使晚期NSCLC的預(yù)后取得了突破性進(jìn)展，多種基因驅(qū)動(dòng)靶向藥物逐漸成為NSCLC一線及二線治療的重要選擇[2]。然而，對于晚期NSCLC且表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性及間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因陰性[3]二線治療進(jìn)展后的患者，仍缺乏安全有效的優(yōu)勢方案。中國自主研發(fā)的鹽酸安羅替尼膠囊為此提供了新選擇,該藥于2018年被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為肺癌的三線及以上治療，且被中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)納入指南[4]。鹽酸安羅替尼膠囊較安慰劑更能顯著延長無進(jìn)展生存時(shí)間3.6個(gè)月(P<0.000 1)[5]，中位總生存時(shí)間延長3個(gè)月(P=0.231 6)，客觀緩解率增長10.0%(P=0.028)；但在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，其不良事件發(fā)生率為100%[6]，在Ⅱ期與Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的不良事件發(fā)生情況與Ⅰ期類似。安羅替尼最常見的不良事件為手足皮膚反應(yīng)、高血壓病、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少等[7]，不但會(huì)降低患者的耐受性，而且會(huì)導(dǎo)致劑量調(diào)整、用藥延遲，甚至停藥。2018年6月—2020年6月，本研究觀察補(bǔ)腎健脾和胃方聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期NSCLC的臨床療效及對不良反應(yīng)的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科收治的晚期NSCLC患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組30例，其中男17例，女13例；年齡平均(54.74±8.21)歲；病程平均(1.21±0.27)年；腺癌22例，大細(xì)胞癌8例;ⅢA期8例,ⅢB期12例,Ⅳ期10例;長期吸煙17例。對照組30例，其中男15例，女15例；年齡平均(56.96±7.33)歲；病程平均(1.27±0.24)年；腺癌20例，大細(xì)胞癌10例;ⅢA期7例,ⅢB期13例,Ⅳ期10例;長期吸煙18例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016》中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]中肺癌的辨證標(biāo)準(zhǔn)，辨證為氣陰兩虛證。

主癥：咳嗽痰稀，咳聲低弱，胸悶乏力，口干少飲，胸痛有定處，自汗或盜汗。次癥：氣短喘促，口唇紫暗，神疲，舌質(zhì)紅或淡紅，脈細(xì)弱或細(xì)澀。同時(shí)具備2個(gè)主癥和1個(gè)次癥或1個(gè)主癥和3個(gè)次癥，由2位主治醫(yī)師及以上級別的醫(yī)師判定后方可確診。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合中醫(yī)氣陰兩虛證的肺癌患者；②經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和病理檢查確診為晚期NSCLC的患者；③EGFR基因無突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性者；④既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≤2分者；⑥有可測量的臨床觀察病灶者；⑦預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月者；⑧患者本人或其家屬簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險(xiǎn)者；②重度肝腎功能不全者；③驅(qū)動(dòng)基因陽性者；④合并心血管、造血系統(tǒng)及腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑤無法控制的高血壓病及尿蛋白異常(尿蛋白陽性或24 h尿蛋白定量>1.0 g)者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦對試驗(yàn)藥物過敏者；⑧有精神意識(shí)障礙及精神病者。

3.3 剔除病例標(biāo)準(zhǔn)

①納入后未按規(guī)定服用本研究試驗(yàn)藥物者；②無任何檢測記錄者。

剔除比率不得超過納入病例總數(shù)的5%。

4 治療方法

對照組給予鹽酸安羅替尼膠囊(由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號H20180004，12 mg × 7粒)，每次1粒，每日1次，口服，服用2周停1周。

治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎健脾和胃方加減，藥物組成：生地黃10 g，熟地黃10 g，天冬10 g，麥冬10 g，赤芍15 g，白芍10 g，黨參15 g，枸杞子10 g，女貞子10 g，炒白術(shù)15 g，菟絲子10 g，補(bǔ)骨脂10 g。每日1劑，水煎藥汁至450 mL，每次150 mL，每日3次，飯后溫服。

兩組均以21 d為1個(gè)療程，治療4個(gè)療程后判定療效。

5 觀測指標(biāo)

5.1 安全性指標(biāo)

①基本生命體征，包括呼吸、心率、體溫、血壓等；②血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)檢查，以及肝功能、腎功能檢查。

5.2 不良事件

治療相關(guān)的不良事件按照美國國立癌癥研究所制定的抗腫瘤藥物毒性表現(xiàn)與分級標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行評價(jià)。1級(輕度):較輕微或無癥狀，無需治療。2級(中度):有臨床癥狀，需要治療，日常生活活動(dòng)不受限。3級(嚴(yán)重):造成嚴(yán)重不良后果，需要積極治療。4級(潛在危及生命):致殘或器官功能喪失。倘若患者治療過程中出現(xiàn)藥物相關(guān)劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品說明書及耐受程度給予對癥處理或停藥。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：RSCIST》[11]對近期療效進(jìn)行判定。完全緩解(CR)：實(shí)體瘤病灶全部消失，且維持時(shí)間>4周。部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小>30%，且維持時(shí)間>4周。穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和縮小，但未達(dá)到部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)；或出現(xiàn)增長，但達(dá)不到進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新的病灶或基線病灶長徑總和增大>20%。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

治療組脫落2例，納入28例；對照組脫落3例，納入27例。

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=1.03，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效對比 例

8.2 兩組不良事件類型及嚴(yán)重程度對比

兩組體質(zhì)量下降對比，經(jīng)Ridit分析，u=0.66，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組乏力對比，經(jīng)Ridit分析，u=0.00，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組惡心對比，經(jīng)Ridit分析，u=0.28，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組嘔吐對比，經(jīng)Ridit分析，u=0.22，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組食欲減退對比，經(jīng)Ridit分析，u=0.20，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組腹瀉對比，經(jīng)Ridit分析，u=0.55，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組手足綜合征對比，經(jīng)Ridit分析，u=0.00，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組白細(xì)胞減少對比，經(jīng)Ridit分析，u=0.57，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組血小板減少對比，經(jīng)Ridit分析，u=0.75，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組高血壓病對比，經(jīng)Ridit分析，u=2.27，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者不良事件類型及嚴(yán)重程度對比 例

9 討 論

肺癌在我國尤為高發(fā)。2018年，全球肺癌新增209萬余例，病死176萬余例；我國約69萬人死于肺癌[12]。NSCLC是肺癌中最常見的組織學(xué)類型，占肺癌發(fā)病率的80%[13]。由于NSCLC侵襲性較高，且缺乏有效的早期篩查方案，導(dǎo)致我國68%的肺癌患者確診時(shí)已是晚期[14]。

肺癌屬中醫(yī)學(xué)“肺積”范疇，病因病機(jī)為正氣虛損、陰陽失調(diào)、邪滯于肺；病位在肺，與肝、脾、腎密切相關(guān)；證屬因虛致實(shí)，虛以陰虛、氣陰兩虛為主，實(shí)不外乎氣滯、血瘀、痰凝、毒聚之病理變化。導(dǎo)師李志剛教授認(rèn)為，因現(xiàn)代人飲食習(xí)慣、生活方式及環(huán)境改變等因素，如勞欲過度、久坐久臥、吸煙飲酒、嗜食肥甘、大氣污染等使機(jī)體抵抗能力逐漸減弱，加之肺癌患者長期使用藥物治療，更加劇機(jī)體正氣耗損，正氣內(nèi)虛、臟腑陰陽失調(diào)是罹患肺癌的主要原因。脾為后天之本、氣血生化之源，腎為先天之本、主骨生髓,兩者均與正氣強(qiáng)弱關(guān)系密切[15]，故以補(bǔ)腎益氣、健脾和胃為主要治法，能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,從而減輕毒副反應(yīng)。補(bǔ)腎健脾和胃法是治療各種化學(xué)治療、放射治療副作用的基本法則[16]，其方證與安羅替尼所致的副作用如高血壓病、乏力等不良反應(yīng)恰恰相符。補(bǔ)腎健脾和胃方中生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津，《本草匯言》謂“生地，為補(bǔ)腎要藥，益陰上品，故涼血補(bǔ)血有功，血得補(bǔ)，則筋受榮，腎得之而骨強(qiáng)力壯”；熟地黃滋陰補(bǔ)血，益精填髓，《本草綱目》謂其“填骨髓，長肌肉，生精血，補(bǔ)五臟”；天冬滋陰潤燥，清肺降火，《日華子本草》載其“潤五臟，益皮膚，悅顏色，補(bǔ)五勞七傷”；麥冬養(yǎng)陰潤肺，益胃生津，《名醫(yī)別錄》謂其“定肺氣，安五臟，令人肥健”；赤芍清熱涼血，散瘀止痛，陶弘景言“芍藥赤者小利，俗方以止痛，乃不減當(dāng)歸”；白芍平肝止痛，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，《醫(yī)學(xué)啟源》載其“安脾經(jīng)，收胃氣……和血，補(bǔ)脾胃”；黨參補(bǔ)中益氣，健脾益肺，《本草正義》謂其“健脾運(yùn)而不燥，滋胃陰而不濕……養(yǎng)血而不偏滋膩”；枸杞子滋補(bǔ)肝腎，益精明目，《本草求真》謂其“強(qiáng)筋健骨，補(bǔ)精壯陽”；女貞子滋補(bǔ)肝腎，益精明目，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“主補(bǔ)中，安五臟，養(yǎng)精神，除百疾，久服肥健”；白術(shù)補(bǔ)脾益胃，燥濕和中，《醫(yī)學(xué)啟源》謂其“和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強(qiáng)脾胃，進(jìn)飲食……怠惰嗜臥，不思飲食”；菟絲子滋補(bǔ)肝腎，固精止瀉，《日華子本草》謂其“補(bǔ)五勞七傷，潤心肺”；補(bǔ)骨脂溫腎助陽，納氣止瀉，《本草綱目》謂其“治腎泄，通命門，暖丹田，斂精神”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：生地黃中的梓醇具有保護(hù)心臟、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗骨質(zhì)疏松等作用[17]；熟地黃中含有環(huán)烯醚萜類、地黃多糖等化合物，可抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活力下降，促進(jìn)白細(xì)胞介素(IL)-2分泌，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[18]；天冬提取的薯蕷皂苷元能抑制腫瘤細(xì)胞的生存和增殖[19-20]，并且有降血糖、降壓的作用；麥冬對腎性高血壓具有一定的干預(yù)作用[21]；赤芍總苷能抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)其死亡[22]；白芍中的白芍總苷能降低血壓和血漿中的腎素、血管緊張素等[23]；黨參多糖能夠增加肝糖原的含量，從而緩解乏力[24]，且黨參中的免疫活性成分也可通過調(diào)控腫瘤壞死因子(TNF)、RelA、IL-10、IL-6等靶點(diǎn)，T細(xì)胞受體信號通路，以及核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體信號通路等多個(gè)途徑，發(fā)揮增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[25]；枸杞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)化學(xué)合成多肽通過ACE-AngⅡ-AT1R和ACE2-Ang-(1-7)-Mas-R通路平衡發(fā)揮降壓作用[26]；女貞子能通過調(diào)節(jié)主動(dòng)脈血管內(nèi)皮舒縮因子達(dá)到降壓作用[27]；白術(shù)多糖可提高免疫球蛋白G和免疫球蛋白M抗體水平，抑制肺癌細(xì)胞增殖[28]；菟絲子多糖可降血糖，菟絲子黃酮能明顯降低甘油三酯水平，且通過輔助性T細(xì)胞來提高免疫力[29]；補(bǔ)骨脂酚可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[30]。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎、健脾、和胃之效。

本研究結(jié)果顯示：兩組療效對比，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療組有效率高于對照組，說明加用補(bǔ)腎健脾和胃方治療晚期非小細(xì)胞肺癌有提高療效的趨勢；治療組各不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度均低于對照組，尤其在高血壓病方面優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明加用補(bǔ)腎健脾和胃方能降低高血壓病等不良反應(yīng)發(fā)生情況。綜上所述，補(bǔ)腎健脾和胃方聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有增效減毒的作用，能降低高血壓病等不良反應(yīng)發(fā)生，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤的優(yōu)勢。