疾病進展結局指標在特發性肺纖維化中的應用現狀和價值*

洪赟晢，臧丹陽，楊曙光，余學慶

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種進展性疾病，預后差，以進行性呼吸困難、刺激性干咳為主要臨床表現[1]。其發病率逐年升高；且一經確診，中位生存期僅2.5～3.5年，5年生存率不足20%[2]。目前，除肺移植外，尚無有效治療方法可延長生存期[3]，因而延緩疾病進展成為目前藥物研究的一個重要關注點。適宜療效評價指標的選擇有助于中醫藥的發展[4]。延長患者生存期是所有藥物研究的最終目的，但中醫藥的臨床研究存在著諸多限制，如：較短的隨訪時間難以得到病死率這種終點指標、過長的研究周期易致破盲等。目前，中醫藥防治IPF的臨床研究多評價肺功能、中醫證候積分、生活質量、6分鐘步行試驗等[5]，指標多傾向于肺生理功能、活動耐力、生活質量等方面，缺乏整體性評估。中醫藥秉承辨證論治、整體觀的理念，在延緩疾病進展方面具有一定優勢[6]。基于中醫藥的作用是多途徑、多靶點的，而疾病進展是疾病多方面的體現，筆者認為，疾病進展相關結局指標是多參數構成的復合指標，也許更能體現中醫藥療效。因此，筆者探討疾病進展相關結局指標在IPF的臨床研究中的使用狀況，以期為新藥研究相關結局指標的選擇、中醫藥的發展提供參考。

1 疾病進展相關結局指標在IPF中的使用情況

檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據知識服務平臺數據庫(WanFang)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)等中文數據庫，以及PubMed、Embase、Cochrane Library等外文數據庫，以“特發性肺纖維化”“隨機對照試驗”“IPF”“idiopathic pulmonary fibrosis”“randomized control trial”“RCT”為檢索詞，共檢索出1 909篇文獻，初篩獲得350篇，復篩獲得309篇，其中中文文獻252篇，英文文獻57篇。下載全文并閱讀，最終納入19篇，見表1。

表1 疾病進展相關結局指標在臨床研究中的定義

提取19篇文章中的疾病進展相關結局指標，其中8篇使用PFS(定義為自隨機化開始到疾病進展或死亡的時間)，1篇[6]使用PFS%，3篇使用進展受試者所占百分比，7篇使用疾病進展時間。目前,對于疾病進展尚無統一定義，疾病進展是由肺功能、6分鐘步行距離(6-minute walk distance,6MWD)較基線的變化百分比或出現急性加重(acute exacerbation,AE)、肺移植、死亡等事件構成的復合指標，近兩年研究中將其定義為FVC%下降≥10%或死亡。

2 IPF疾病進展的研究現狀

IPF是一種進展性疾病[1]，疾病的進展通常表現為強迫肺活量(forced vital capacity,FVC)的下降、呼吸困難、運動耐力及生活質量的下降[7- 8]。研究[9]表明，FVC下降和疾病死亡率密切相關，當10%≤FVC%下降≤15%時，患者死亡風險增加；而且Charles Sharp等[10]回顧了2007—2014年 IPF患者的臨床數據資料，并對其縱向數據進行分析，結果發現，IPF患者經歷一次FVC%下降≥10%后病死率明顯上升。但FVC并非總能衡量肺纖維化導致的肺功能受損程度。當合并肺氣腫或肺氣腫明顯大于肺纖維化范圍時，肺氣腫將很大程度上影響FVC的值[11]，因而使用FVC作為結局指標的臨床研究，常常將此類患者排除在外，以免影響研究結果。

一氧化碳彌散(diffusion capacity for carbon monoxide,DLCO)反映肺的氣體交換能力。隨著IPF的進展，患者的DLCO逐漸下降。一項生存分析[12]顯示，DLCO%≥15%是疾病總生存期的不良預后因素。另有研究[10]也表明,DLCO是IPF不良結果的最佳預測指標。有研究[13]表明,DLCO%可作為反映IPF患者疾病狀態指標，DLCO%每下降10%，患者死亡或肺移植的風險增加25%。只是在DLCO測量過程中，患者需要屏住呼吸，對于呼吸困難的患者來說測量較為困難，因此在實際測量過程中存在較大變異性。隨著IPF的進展，患者的活動耐力逐漸下降。在一項納入748位患者的研究[14]中，基線6MWD<250 m，死亡風險增加；而且在24周內6MWD下降>50 m，死亡風險增加近3倍。研究[15]發現, 6分鐘步行試驗結束時，患者血氧飽和度值(SpO2≤88%)是IPF患者死亡的重要預測因子。

咳嗽與呼吸困難癥狀、影像學指標、部分生物標志物也與疾病進展有關。81%IPF患者診斷都報告有咳嗽[16]；有研究[17]顯示，咳嗽是疾病進展的獨立預測因子(疾病進展定義為 FVC%較基線下降≥10%，DLCO%較基線下降≥15%，肺移植或死亡)。呼吸困難的嚴重程度也與病死率具有很強的相關性[17]。

影像學在IPF的診斷及疾病管理過程中占據重要地位，無明顯癥狀的IPF發展至有癥狀可能需要數年或十余年。應用高分辨計算機斷層掃描(high resolution computer tomography CT，HRCT)定量評分[18]監測肺部早期結構改變可以預測疾病進展。但在臨床實踐中，尚無法將 HRCT所顯示纖維化病變作為評估疾病進展的方法，仍需更多的研究來測試計算機評分系統的可靠性。

有研究[19]顯示：基線Ⅱ型肺泡細胞表面抗原-6(KL-6)的水平與IPF的AE發生率有關，血清基質金屬蛋白酶7(MMP-7)[20]的升高預示著更差的肺功能和進展風險，趨化因子配體18(CCL18)、肺表面活性蛋白-D(SP-D)[21-22]均為疾病預后相關生物標志，只是當試圖驗證特定生物標志物臨界濃度時，結果很難復現[23- 24]。基于此，將生物標志物應用于臨床實踐仍需進一步研究。

盡管有諸多變量與疾病進展具有相關性，但對于個體而言，尚無指標可預測疾病進展。有研究[24]顯示，即使患者的FVC穩定超過6個月，其中位生存期也僅為3年。結果表明，FVC的穩定并不意味著疾病處于亞臨床穩定狀態，也不意味著患者無加重風險；IPF的進展存在異質性。單一變量均存在缺陷，因而學者使用復合生理指數、性別—年齡—生理指數、Du Bois 指數等多因素分類變量構成的多維度評分預測疾病進展及死亡風險[26]。此外，Raghu G等[27]對PFS構成的進展模型進行回顧性分析，結果顯示：PFS模型(FVC%相對下降≥10%，絕對下降≥5%)預測疾病進展的準確性為60%。當將模型的準確性提升至80%時，實際觀測到進展事件發生率增加了4.3%，但所需的樣本量增加了81%。因此，疾病進展模型的構建仍需進一步研究與評估。

3 疾病進展相關結局指標在中醫藥防治IPF中的應用現狀和價值

IPF屬中醫學“肺痿”“肺痹”范疇。中醫藥防治IPF有著悠久的歷史及豐富的理論基礎，現代醫者從絡病、氣機、肺生血等角度[28-30]對疾病的理論內涵進行了深入探討。臧凝子等[31]基于絡病理論進行Meta分析，結果顯示，在改善患者活動耐力、減少感染次數，改善癥狀、生活質量等方面具有療效，但肺功能未能顯示陽性結果。崔蘭鳳[32]對不同亞組(中藥、中藥+激素、中藥+乙酰半胱氨酸)防治IPF的隨機對照試驗進行了Meta分析，結果顯示，中醫聯合西藥在改善患者5年生存率、提高活動耐力、增強抵抗力、改善血氧飽和度等方面優于西藥。劉旻[33]的中醫藥防治IPF的Meta分析顯示，中藥或中西醫結合治療與使用西藥或安慰劑相比，在延緩肺功能下降、改善生活質量、改善咳嗽癥狀、減少不良反應方面具有優勢。

中醫藥防治IPF具有一定療效，并且在改善患者遠期預后也展現出一定優勢，但由于使用生存率作為結局指標的研究較少，樣本量較小，證據仍不充分。此外，目前研究多為探索性研究，指標選擇也處于探索階段，因而結局指標的使用較為混亂，例如：肺功能中的FVC，在研究使用中有FVC、FVC%、治療前后用力肺活量變化值(△FVC)等3種形式；生活質量評價量表不一，有簡明健康狀況簡表、圣喬治量表；對于呼吸困難癥狀的評價有3種評價量表，有改良版英國醫學研究會呼吸問卷、Borg氣促量表、臨床—影像—病理評分法；對于有效率定義不一。這導致在進行Meta合并、獲取高質量證據時，難以合并或產生較大異質性，難以獲得可靠的研究結果。

相較于使用生存期、病死率等結局指標，疾病進展相關結局指標的使用可降低研究時長，節約研究成本，并且能較好地體現中藥臨床療效。但目前中醫藥研究僅有1項納入40例受試者的探索性研究[6]，在18個月的臨床觀察中使用了PFS、PFS%作為療效評價指標，結果顯示，血府逐瘀膠囊聯合N-乙酰半胱氨酸在減緩IPF進展(PFS%為77.8%，PFS時間為16.7個月)、降低AE-IPF發生率、延緩肺功能及運動耐量下降等方面優于N-乙酰半胱氨酸，但其在延緩疾病進展及降低AE發生率方面與單用N-乙酰半胱氨酸相比差異無統計學意義(P>0.05)。

4 小 結

疾病進展是多維度、多方面的體現，中醫藥強調整體觀念，其效應點是多靶點、多途徑的，因而疾病進展相關結局指標在一定程度上可較為全面地體現中醫藥的治療優勢；但目前對于疾病進展尚無統一定義，單一指標變量具有缺陷，多變量復合指標尚需進一步研究。對于疾病進展的構成應選擇客觀、定量、重復性較好、與疾病進展密切相關的變量指標，因此，對于IPF相關生物標志的研究仍是未來研究的一個重要方向，期待特異性的生物標志物的出現。