1例氯吡格雷致嚴重血小板減少的病例分析

吉順莉,張春燕,舒 冰

0 引言

隨著生活水平的不斷提高,冠心病發病率在逐年上升,接受經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)的冠心病患者數量也越來越多。此類患者圍手術期需要使用抗凝和抗血小板藥物。PCI術后血小板減少時有發生,有的患者甚至出現嚴重后果。本文通過臨床藥師參與1例冠心病患者PCI 術后合并血小板減少的診治過程,分析患者發生血小板減少的可能原因,為臨床合理用藥及藥師開展藥學服務提供參考。

1 病例資料

患者,男,70歲,因“胸痛1 d,加重7 h”于2018年6月26日入院。既往有高血壓病史30余年,血壓最高180/100 mmHg,平素口服“厄貝沙坦氫氯噻嗪片、硝苯地平控釋片”控制血壓,自訴血壓控制可;有糖尿病病史4年,口服“伏格列波糖片”,自訴血糖控制尚可;有吸煙史30年,20支/d。患者1 d前無明顯誘因出現胸痛,位于心前區,呈持續性,伴大汗,無惡心嘔吐,有頭暈,無黑矇,自行服用布洛芬后癥狀緩解。7 h前患者再次出現胸部不適,位于心前區,持續不得緩解,伴大汗淋漓。急診查TnI 21.5 μg/L,WBC 10.31×109/L,PLT 177×109/L。心電圖:竇性心律;急性廣泛前壁心肌梗死;ST-T改變;Ⅰ度房室傳導阻滯。入院診斷:①冠心病、急性前壁心肌梗死(killipⅠ級);②高血壓病;③2型糖尿病。

急診予以“阿司匹林300 mg,氯吡格雷300 mg”嚼服,行急診PCI術,于LAD近中段植入藥物支架一枚,局部血流TIMI 3級,但中遠段血流未恢復。該患者血栓負荷重,給予替羅非班冠脈內注射并且術后持續靜脈滴注36 h,術后給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板,那曲肝素抗凝(用至7月4日),阿托伐他汀調脂穩斑,美托洛爾緩釋片控制心室率,培哚普利改善心肌預后,泮托拉唑護胃治療。

患者7月6日PLT 108×109/L,7月9日PLT 25×109/L,停用阿司匹林和氯吡格雷,7月10日PLT 12×109/L,考慮肝素誘導的血小板減少癥,那曲肝素已停用,給予靜注人免疫球蛋白0.4 mg/(kg·d)ivgtt qd和重組人血小板生成素注射液15 000 IU ih qd治療后，患者血小板有所回升,7月14日患者PLT 52×109/L,加用氯吡格雷 75 mg po qd后，PLT再次呈下降趨勢,7月22日患者PLT 33×109/L,停用氯吡格雷。7月23日PLT達最低11×109/L,給予靜注人免疫球蛋白0.4 mg/(kg·d)ivgtt qd和注射用甲潑尼龍琥珀酸 1 mg/(kg·d)ivgtt qd后PLT逐漸回升,7月25日患者PLT 53×109/L,加用阿司匹林100 mg po qd,7月29日PLT 119×109/L,加用替格瑞洛90 mg po bid后,患者血小板未見下降。8月3日患者病情好轉,予以出院,門診隨訪未出現血小板減少。住院期間患者的血小板趨勢圖如圖1。

圖1 患者住院期間血小板趨勢圖

2 討論

2.1 患者出現血小板減少的原因分析 血小板減少定義為血小板計數低于100×109/L或較基線下降 50% 以上。患者入院時血小板計數正常且規律用藥,無血液病史,入院后第9天才出現血小板減少,考慮為繼發性血小板減少癥。常見原因有再生障礙性貧血、脾功能亢進、骨髓增生異常綜合征、白血病、系統性紅斑狼瘡、藥物性免疫性血小板減少、類風濕性關節炎、甲狀腺機能亢進等。患者既往有高血壓和糖尿病,患者無家族病史及血液病史,家屬拒絕行骨髓穿刺檢查。患者白細胞、紅細胞及血紅蛋白在正常范圍內,查風濕病相關指標陰性,且患者神經系統、泌尿系統等相關檢查未見異常,不符合風濕病多系統受累表現,排除風濕病。患者甲狀腺功能、肝炎病毒抗原抗體、EB病毒、柯薩奇病毒、TOUCH五項均未見異常,而患者治療藥物包括抗血小板藥物和抗凝等藥物。綜上,排除其他繼發性因素,考慮該患者的血小板減少情況可能由藥物所致。

患者術中及術后曾使用替羅非班。替羅非班導致血小板減少癥發生率為0.5%～2%,一般停藥后,平均2.1 d血小板計數可恢復[1]。該患者于6月26日術中及術后使用替羅非班36 h,停藥時患者還未發生血小板減少。此外，替羅非班的半衰期為1.5～2.0 h,時間上與患者發生血小板減少事件不吻合,排除替羅非班導致該患者血小板減少。患者入院后給予阿司匹林抗血小板治療,阿司匹林有致血小板減少的報道[2-3]。該患者第1次血小板減少經過治療血小板計數回升后,在未使用阿司匹林的情況下再次出現血小板減低,因此排除阿司匹林導致的血小板減少。患者術中使用肝素抗凝,術后使用那曲肝素鈣抗凝。應用肝素有時可引起血小板數目減少,即肝素誘導的血小板減少癥(Heparin-induced thrombocytopenia,HIT)。HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型2種類型,在發生機制、時間、處理和結局等方面存在顯著差異[4]。HIT Ⅰ型通常發生在使用肝素后的1～2 d,血小板計數可輕度降低,一般不低于100×109/L,一般為良性過程。該患者血小板降低幅度大,不符合Ⅰ型HIT的特征。HIT Ⅱ型為免疫相關性,主要特征是血小板計數顯著降低、伴或不伴有嚴重血栓栓塞風險。HIT Ⅱ型按照血小板計數下降的時間順序又可分為3種類型:①經典型HIT(60%),血小板計數顯著降低一般發生于使用肝素后的5～10 d;②速發型HIT(30%),患者血小板計數在接觸肝素后24 h內迅速降低;③遲發型HIT(10%),患者血小板計數顯著降低發生在停用肝素后3周之內。該患者6月26日急診PCI術中使用普通肝素,術后使用那曲肝素鈣至7月4日,7月6日出現血小板減低。根據發生時間可排除速發型HIT。由于初次血小板減少考慮HIT,故停用封管用肝素。患者第1次血小板減少經過治療血小板計數回升后,在未使用肝素的情況下再次出現血小板減低,因此考慮與肝素關聯性不大,但遲發型HIT不能完全排除。另外根據4T′s評分(4T′s HIT Score),該患者得分3分,屬于低度可能性。

患者入院后給予氯吡格雷抗血小板治療。氯吡格雷為噻吩并吡啶類抗血小板藥物,可引起血小板減少[5-6]。該患者入院后予以阿司匹林、氯吡格雷和替羅非班抗血小板治療,那曲肝素鈣抗凝。替羅非班和那曲肝素達療程后停用,后因血小板過低停用兩種抗血小板藥物,使用靜脈注射用人免疫球蛋白和重組人血小板生成素注射液后,血小板數量回升,由于初次血小板下降考慮HIT,加之患者近期支架植入術后,在血小板回升后繼續氯吡格雷抗血小板治療,4 d后血小板再次出現下降趨勢。

參照藥品不良反應5條評價標準:①患者應用氯吡格雷前血小板正常,應用氯吡格雷12 d后,血小板嚴重減少,用藥與不良反應的出現有合理的時間關系;②氯吡格雷說明書中已有關于血小板減少的不良反應,符合該藥已知的不良反應類型;③患者2次血小板減少停用氯吡格雷后，血小板計數都有所回升,尤其第2次停用氯吡格雷后，血小板恢復至正常,符合停藥后反應減輕直至消失;④患者第1次血小板減少經治療回升以后，繼續使用氯吡格雷后，再次發生血小板嚴重減少,符合再次使用可疑藥品再次出現同樣反應;⑤該患者使用的可能致血小板減少的藥物有替羅非班、肝素、那曲肝素和阿司匹林,臨床藥師通過分析,可排除替羅非班和阿司匹林,肝素類藥物的可能性也很低,但不完全排除。該患者符合藥品不良反應評價標準5條中的4 條,故該患者血小板減少與氯吡格雷的關聯性評價為很可能。

2.2 氯吡格雷導致血小板減少的原因 氯吡格雷屬于噻吩并吡啶類抗血小板藥物,與噻氯匹定化學結構極為相似。噻吩并吡啶類抗血小板藥物是較常見的可誘發血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)藥物[7]。噻氯匹定已被認為與TTP相關,其發生率大約為1/5 000～1/1 600。自1998年在美國上市以來,氯吡格雷相關的TTP陸續有所報道。氯吡格雷誘導的TTP發生率為1/26 000～1/8 500[7]。1998-2011年,美國FDA共接收到氯吡格雷相關TTP報告197例[8]。

TTP是一種原發性血栓性微血管病,通常表現為既往體健的個體發生嚴重微血管病性溶血性貧血(Microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)和血小板減少。TTP的典型五聯征為:血小板減少、微血管病性溶血、神經精神癥狀、腎損害和發熱。并非所有患者均有五聯征表現,有的學者認為，存在MAHA、血小板減少和神經精神狀態異常3種表現就可診斷為TTP[9]。然而該患者僅有血小板減少一項表現,沒有發生溶血性貧血、乳酸脫氫酶升高或腎功能受損,因此，判斷該患者血小板減少為氯吡格雷誘導的TTP證據不足。

國外已經報道了幾例氯吡格雷導致的孤立性嚴重血小板減少癥,證明氯吡格雷不僅與TTP相關,還與孤立性血小板減少癥相關[10-12]。幾例患者血小板減少在停用氯吡格雷并使用糖皮質激素和(或)免疫球蛋白治療后恢復正常[13]。因此，考慮為免疫相關性血小板減少,可能由氯吡格雷相關血小板自身抗體引起[7]。

2.3 患者血小板減少后的藥物治療和監護 患者發生第2次血小板減少后,臨床藥師建議停用氯吡格雷,同時注射用甲潑尼龍琥珀酸和靜注人免疫球蛋白進行治療,醫生采納。靜注人免疫球蛋白為異體蛋白,用藥過程中，可能會發生過敏反應,臨床藥師建議減慢滴速。大劑量激素治療過程中，患者易發生消化道出血、電解質紊亂、血壓和血糖升高。臨床藥師對該患者進行了重點監護,通過調整藥物及劑量，使血壓波動于123～148/74～90 mmHg,餐后血糖波動于9.0～12.0 mmol/L,血鉀在正常范圍內,并叮囑患者出現便秘應及時告知醫生,以防用力導致顱內壓增高引起顱內出血。由于兩種藥物均會增加血液黏稠度,臨床藥師建議盡量縮短使用時間,建議醫生靜注人免疫球蛋白使用3 d后，情況好轉即可停用,甲潑尼龍在血小板達正常范圍內逐漸減量停用,同時監測患者凝血指標和心肌標志物,患者未發生血栓事件。患者接受治療后，血小板計數有所回升,考慮該患者近期植入藥物支架,處于血栓高發階段,7月25日患者血小板53×109/L,建議醫生加用阿司匹林,7月29日血小板計數達119×109/L,建議加用一種非噻吩并吡啶類藥物替格瑞洛抗血小板治療[14],并密切關注血小板計數,醫生采納意見。患者加用替格瑞洛后血小板計數未下降。患者病情好轉,予以出院,門診隨訪未發生血小板下降。

3 小結

本例患者因急性心肌梗死入院,采用多種藥物抗栓治療,治療期間出現血小板進行性減少。筆者作為心內科臨床藥師,出于職業敏感性,及早判斷患者出現血小板減少很可能由氯吡格雷引起,并與醫生協商,給出治療建議,同時進行藥學監護,患者最終未發生大出血或再梗死,血小板數量逐漸恢復正常。作為臨床藥師,在實際臨床工作中要善于發現問題,加強溝通,才能在臨床工作中發揮專業優勢,為患者合理用藥保駕護航。