HCRT基因甲基化修飾在抑郁癥中的研究進展

孫亭 石元洪 張軍

摘要：食欲素（Orexin/Hypocretins、HCRT） 作為一種興奮性神經肽類激素，已有越來越多的證據表明食欲素及其受體通過調節神經內分泌、血清素能和去甲腎上腺素能系統參與抑郁的相關行為。環境因素通過影響表觀遺傳學修飾調控HCRT基因的轉錄與表達從而參與抑郁癥的病理生理學機制。DNA甲基化作為最穩定的表觀遺傳學修飾進程在食欲素參與抑郁癥的病因機制中扮演重要作用。探討HCRT基因甲基化修飾在抑郁癥中所扮演的角色，為抑郁癥病因的探索和治療提供重要線索。

關鍵詞：HCRT;甲基化;抑郁癥

【中圖分類號】R749.4+1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）07-336-01

抑郁癥又稱抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）是一組目前發病病因并不明確，以顯著的情緒低落為特征的情感障礙性疾病。近年來，越來越多的臨床證據也表明HCRT與抑郁癥之間存在潛在的聯系。然而，HCRT在抑郁癥中的確切作用，其潛在的病理生理學及神經機制等仍然是未知的，探索食欲素基因甲基化在抑郁癥中的作用，有助于進一步探索抑郁癥的病因及治療機制。

一、HCRT基 因和抑郁癥

食欲素基因 （Orexin/Hypocretins、HCRT）定位于17q21，共有2個外顯子，1個內含子。食欲素可以調節多種神經生理和行為過程，如睡眠-覺醒、獎賞系統、生殖系統、能量代謝、攝食-飲水行為和應激等，而抑郁癥患者在這些方面呈現紊亂狀態， 同時也有研究發現食欲素影響認知以及記憶功能[1-3]。Fava M等認為抑郁癥是由各種生化因子，包括應激激素、細胞因子、神經營養因子和神經肽（如食欲素）的變化引起的[4]。免疫熒光（IF）分析顯示，與年齡匹配的對照組相比，抑郁小鼠下丘腦外側部中的食欲素神經元數量顯著增加[5]，HCRT可以直接刺激腹側蒼白球（the ventral pallidum VP）神經元，從而阻止大鼠的抑郁樣行為[6]。最近的多項研究也表明食欲素神經肽能失調在抑郁癥狀的發生中起著重要的作用[7， 8]。

目前有動物研究發現，經三環類抗抑郁藥氯米帕明干預后，抑郁癥大鼠模型多個腦區的食欲素B明顯降低[9]。國內有通過檢測大鼠額葉皮層、海馬和下丘腦區域的食欲素前體和食欲素2受體mRNA表達的方法證實，抗抑郁藥氯米帕明顯著抑制了食欲素前體和食欲素2受體mRNA的表達[10];而國內外的臨床研究發現，與對照組相比，抑郁癥患者腦脊液中食欲素水平在整個24小時測量期間升高，而生理周期期間食欲素水平變化明顯減弱。同時通過對抑郁癥患者血漿中食欲素水平的檢測證實，與健康對照組相比，抑郁癥的患者血液中食欲素水平升高，而經過抗抑郁藥舍曲林治療的患者血液中的食欲素水平可降低。

慢性社會壓力、飲酒、性別、以及體重變化可影響食欲素在下丘腦的表達，小鼠在壓力刺激后的反應程度和食欲素在下丘腦中的表達相關，在應激暴露前的腦室內微注射ORX-A可減弱隨后的行為應激反應，這有助于理解生活環境暴露與食欲素介導的MDD發病之間的病理生理關系。這為環境因素通過作用于HCRT位點參與MDD的發生發展提供了切實可信的實驗研究證據。

二、HCRT基因甲基化和抑郁癥

目前多項研究表明表觀遺傳學在很多疾病的病理生理過程中扮演重要角色，在MDD的發病過程中，表觀遺傳學的改變可以反映出個體遺傳基礎與飲食、遺傳基礎、社會心理刺激及環境中化學物質等環境因素之間相互作用。多項臨床研究發現，童年時期的負性生活事件及成年時長期的慢性壓力均可增加MDD相關的自殺風險。目前有研究證實了由于環境刺激產生應答而發生的DNA甲基化調節機制對在壓力環境下MDD患者的疾病易感性的形成具有重要的影響。

有證據表明，基因甲基化可以調控食欲素基因的表達，在MDD動物模型中的研究顯示，禁止食欲素基因啟動子區的表達，增加了食欲素的釋放，而藥物治療，常規飲食或鍛煉期間固定治療可能影響食欲素甲基化模式和外周食欲素表達[17]。此外慢性社會失敗應激通過Orexin基因啟動子的表觀遺傳修飾延長了食欲素前體mRNA的表達，因此食欲素甲基化修飾機制的異常被認為是參與了MDD發病的分子病理學機制之一。

討論：目前已有大量的研究發現HCRT失調在抑郁癥狀的發生中起著重要的作用，食欲素基因多態性的研究表明A等位基因頻率的增加可顯著增加抑郁癥的風險性，這提示HCRT參與抑郁癥生理機制的調節，但目前具體的調節機制尚不清楚，尋找HCRT基因在MDD中的發病通路越來越引起人們的關注。近年來，精神疾病診斷生物標志物的尋找越來越引起人們的關注，國外有研究證實食欲素的在不同時間點的表達與HCRT的甲基化相關，提示HCTR基因甲基化可能與抑郁癥發病過程有關，但是目前的研究停留在基因啟動子區，樣本量較少，缺乏進一步HCTR基因是否可以作為抑郁癥疾病標志物的探索，且并未有研究闡述抗抑郁藥以及MECT 的治療對食欲素甲基化的影響。

目前臨床對于抑郁癥的診斷仍依賴于精神科醫生的臨床經驗及診斷標準，缺乏血清學及基因學依據，因此可能存在較多的不一致性。進一步研究一系列MDD易感基因與環境致病因素之間的相互作用，對MDD患者的發病做到期預防、早期治療，更好地揭示其病理生理學機制，指導臨床上更加合理地制定個體化治療方案，給該病的治療提供有指導意義的研究證據，并為后續新藥的研發提供新的作用靶點和評估手段。

參考文獻：

[1] Jaeger LB， Farr SA， Banks WA， et al. Effects of orexin-A on memory processing. Peptides， 2002，23：1683-8.

[2] Zhao X， Rx Z， Tang S， et al. Orexin-A-induced ERK1/2 activation reverses impaired spatial learning and memory in pentylenetetrazol-kindled rats via OX1R-mediated hippocampal neurogenesis. Peptides， 2014，54：140-7.

[3] Rolls A， Colas D， Adamantidis A， et al. Optogenetic disruption of sleep continuity impairs memory consolidation. Proc Natl Acad Sci U S A， 2011，108：13305-10.

[4] Fava M， Kendler KS. Major depressive disorder. Neuron， 2000，28：335-41.

[5] Arendt DH， Ronan PJ， Oliver KD， et al. Depressive behavior and activation of the orexin/hypocretin system. Behav Neurosci， 2013，127：86-94.

[6] Ji MJ， Zhang XY， Chen Z， et al. Orexin prevents depressive-like behavior by promoting stress resilience. Mol Psychiatry， 2019，24：282-293.

[7] Rotzinger S， Lovejoy DA， Tan LA. Behavioral effects of neuropeptides in rodent models of depression and anxiety. Peptides， 2010，31：736-56.

[8] Belzung C， Yalcin I， Griebel G， et al. Neuropeptides in psychiatric diseases： an overview with a particular focus on depression and anxiety disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets， 2006，5：135-45.

[9] Fenzl T， Romanowski CP， Flachskamm C， et al. Wake-promoting effects of orexin： Its independent actions against the background of an impaired corticotropine-releasing hormone receptor system. Behav Brain Res， 2011，222：43-50.

[10] 李德恒， 王興紅， 張志國， 等. 長期使用氯米帕明對大鼠睡眠/覺醒及食欲素的影響. 當代醫學， 2011，17：38-40.