馬齒莧羹防治放射性腸炎的臨床研究

周鐵成，向生霞

（四川省中西醫結合醫院腫瘤科，四川 成都 610041）

放射性腸炎（radiation enteritis，RE）是腹盆腔癌癥放療后常見的并發癥之一，可累及大小腸[1]。約60%～70%的患者出現急性胃腸道癥狀，5%～15%的患者可延續至治療后的10余年，其中需進行外科治療的患者為2%～17%，因腸管放射損害而導致死亡者為15%～25%[2]。RE致病機制為腸道上皮細胞及血管內皮細胞受到放射線照射，引起腸道黏膜炎性水腫壞死，進一步誘發纖維化，導致惡心嘔吐、腹痛腹瀉、里急后重等表現，嚴重者出現腸梗阻、腸穿孔等[3]，從而中斷放療，影響患者生活質量、遠期療效及生存時間[4]。近年來，RE的發病率呈逐漸上升趨勢，但目前西醫治療無標準治療策略，臨床主要使用腸粘膜保護劑、谷氨酰胺促腸粘膜代償藥物、抗炎藥物、抗氧化劑、腸道益生菌、生長抑素，其次采用營養支持、高壓氧治療、內鏡下止血、干細胞移植等物理方法為主要治療手段，嚴重者需行手術治療，臨床療效不佳，也無預防治療措施[5]。本臨床研究基于“通調三焦，平和陰陽”的腫瘤康復理論，結合臨床經驗，認為RE中醫病機是放療熱毒熾盛，損傷中焦脾臟，脾虛不能運化水濕，濕邪下注所致，不能正常發揮“中焦如漚、下焦如瀆”的功能，治療上采用運化中焦、健脾和中為原則，使用馬齒莧羹防治RE。本研究采用多中心、前瞻性、雙盲隨機對照研究，通過比較放射性腸炎癥狀級別、腹瀉次數、放射性腸炎出現時間和放射劑量，評估馬齒莧羹治療RE臨床療效。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 RE診斷標準2015年《中華人民共和國國家職業衛生標準》放射性腸炎[6]的診斷標準[7]為：經腸鏡、影像學、細胞學和病理學確診的惡性腫瘤經放療后引起的并發癥，如腸黏膜充血、水腫、糜爛、潰瘍和壞死等病理改變，臨床表現為持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀。

1.1.2 RE分級標準（見表1）

1.1.3 腹瀉分級標準（見表2）

表2 參照LENT/SOMA分級標準[9]

1.1.4 中醫辨證分型診斷標準（1）氣滯血瘀型：腹部刺痛，瀉后不爽，痛有定處，按之痛甚，面色晦暗，口干不欲飲，舌邊有瘀斑或舌質暗紅，脈弦而澀；（2）濕熱困脾型：腹痛瀉泄，瀉下急迫或瀉而不爽，糞色黃褐而臭，肛門灼熱疼痛，小便短黃，舌紅苔黃膩，脈濡數或滑數；（3）脾胃氣虛型：大便時溏時瀉，遷延反復，完谷不化，納呆食少，食后不舒，稍進油膩食物，則大便次數明顯增多，面色萎黃，神疲倦怠，舌淡苔白，脈細弱；（4）腎陽虛型：放療后，臍周作痛，腸鳴即瀉，瀉后則安，形寒肢冷，腰膝酸軟，舌淡苔白，脈沉細者。

1.2 納入標準

（1）病理確診為惡性腫瘤；（2）年齡：18～75歲；（3）預計生存期3個月以上的患者；（4）KPS評分[10]≥70分；（5）患者同意參加臨床試驗，并已簽署知情同意書。

1.3 排除標準

（1）有明顯放療禁忌癥者；（2）肝腎功能明顯異常者：TBILI＞正常上限2倍，AST、ALT＞正常上限的2.5倍；24h的Ccr≤60mL/min；（3）孕婦、哺乳期婦女；（4）拒絕或不能簽署參與試驗的知情同意書；（5）正在參加其他藥物試驗。

1.4 一般資料

研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法，借助SPSS 21.0統計軟件給定種子數，產生90例受試者的隨機編碼表，將所有符合納入標準的受試者按就診順序及藥物編號順序分配藥物。收取2017-03～2018-12在四川省腫瘤醫院、遂寧市中心醫院、西南醫科大學附屬中醫醫院及四川省中西醫結合醫院，接受頭頸部放療的患者90例，每組45例，最終脫落9例（7例自愿退出，2例失訪）。其中對照組41例，其中男性11例，女性30例，年齡31～74歲，平均51.54歲；治療組40例，其中男性12例，女性28例，年齡32～75歲，平均54.58歲。

1.5 治療方法

所有患者給予腹盆腔放療，在此基礎上，放療當天開始口服馬齒莧羹，9g/袋，每次1袋，水沖服，每日3次；馬齒莧羹為院內制劑配方與企業合作生產制備而成，主要成分有馬齒莧、沙棘、槐米、烏梅、茯苓、肉桂提取物，雞內金，玉米淀粉，乳糖，麥芽糊精，食品添加劑（木糖醇、檸檬酸），食用香精。對照組患者放療當天開始口服安慰劑，每次1袋，水沖服，每日3次；安慰劑主要成分為淀粉。

1.6 觀察指標和方法

1.6.1 安全性指標（1）一般體檢項目：包括體溫、呼吸、脈搏、血壓等；（2）血常規、心電圖、肝、腎功能檢查。治療前后及入組2周后測定血常規、肝功、腎功、電解質，每7天觀察患者體征。

1.6.2 療效觀察指標（1）放射性腸炎癥狀：第一次放療后每3天，采用RTOG急性放射損傷分級標準對放射性腸炎評分；（2）腹瀉次數：第一次放療后每3天，參照LENT/SOMA標準對腹瀉癥狀進行評分；（3）放射性腸炎出現時間和放射劑量：記錄從第一次放療到放射性腸炎1級癥狀出現的時間和放射劑量；（4）LASA生活質量評分：治療前、治療2周、治療后各觀察記錄1次；（5）karnofsky計分，治療前、治療2周、治療后觀察記錄1次。

1.6.3 統計學方法采用SPSS 21.0軟件分析。計量資料采用表示，計數資料采用頻數表示。兩獨立樣本均數比較用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。檢驗水準為α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

2.1.1 性別81例入組患者，納入對照組41例，其中男性11例，女性30例，分別占26.8%、73.2%，年齡31～74歲，平均（51.54±10.34）歲；治療組40例，其中男性12例，女性28例，分別占30.0%、70.0%，年齡32～75歲，平均（54.58±10.62）歲。兩組性別比較，經χ2檢驗，χ2=0.147，P=0.701＞0.05，兩組性別比較，經獨立樣本t檢驗（t=-1.277，P=0.205＞0.05），說明兩組患者性別及年齡分布無顯著性差異，具有可比性（見表1）。

表1 對照組與治療組性別比較

2.1.2 辨證分型81例入組患者，對照組41例，其中氣滯血瘀型8例、濕熱困脾25例、脾胃氣虛5例、腎陽虛3例；治療組40例，其中氣滯血瘀型7例、濕熱困脾22例、脾胃氣虛7例、腎陽虛4例；兩組辨證分型比較，經2個獨立樣本非參數檢驗（Z=-0.684，P=0.494＞0.05），說明兩組患者辨證分型分布無統計學差異（見表2）。

表2 對照組與治療組辨證分型比較

2.1.3 接受的放射劑量對兩組患者在各個時間段接受的劑量進行獨立樣本t檢驗，結果發現各個時間點兩組患者接受的放射劑量均無統計學差異（P＞0.05）（見表3）。

表3 患者接受放射劑量比較

2.2 馬齒莧羹療效研究

2.2.1 RE評分運用獨立樣本t檢驗比較兩組在入組后不同天數的評分變化，結果顯示兩組患者在入組后前21天評分均無差異，從24天開始至試驗結束，治療組RE評分低于對照組，有統計學差異（P＜0.05）（見表4）。

表4 對照組與治療組放射性腸炎評分比較

2.2.2 RE癥狀出現時間和相應放射劑量81例入組患者中，有77例患者發生放射性腸炎，其中對照組39例，治療組38例，結果顯示兩組患者RE癥狀出現的時間和相應劑量均無統計學差異（P＞0.05）（見表5）。

表5 對照組與治療組放射性腸炎癥狀出現時間和相應劑量比較

2.2.3 腹瀉次數運用獨立樣本t檢驗比較兩組在入組后不同天數的評分變化，結果顯示兩組患者在入組后前21天評分均無差異，從24天開始至試驗結束，治療組腹瀉次數低于對照組，有統計學差異（P＜0.05）（見表6）。

表6 對照組與治療組腹瀉比較

2.3 馬齒莧羹對患者生活質量影響

2.3.1 KPS評分運用獨立樣本t檢驗比較兩組患者試驗過程中KPS評分，結果發現試驗開始及入組2周兩組患者KPS均無差異（P＞0.05），但試驗結束時兩組患者KPS評分有顯著性差異（P＜0.05）（見表7）。

表7 對照組與治療組KPS評分比較

2.3.2 LASA評分運用獨立樣本t檢驗比較兩組患者試驗過程中LASA評分，結果發現LASA生活質量量表中各維度試驗開始及2周后兩組之間均無統計學差異（P＞0.05）；試驗結束時，量表中睡眠、一般活動、情緒以及總分等幾個維度對照組和治療組之間有統計學差異（P＜0.05），而食欲、精神狀態、與人交往、生活興趣等方面兩組之間無統計學差異（P＞0.05）（見表8）。

表8 對照組與治療組LASA評分比較

2.4 馬齒莧羹安全性研究

運用獨立樣本t檢驗，分析兩組實驗過程中血常規、肝功能、腎功能變化情況。試驗結果表明，兩組試驗過程中RBC、HB、WBC、PLT、ALT、AST、BIL、BUN、Cr等指標均無統計學差異（P＞0.05）（見表9）。

表9 對照組與治療組安全性指標比較

3 討論

我國癌癥發病率及死亡率均為全球第一，宮頸癌、卵巢癌、直結腸癌等腹盆腔患者發病率居高不下[11]，其中相當比例患者需要接受放療，而RE是這些患者常見并發癥之一，嚴重影響患者生活質量及生存時間。現通過本研究，驗證由院內制劑開發的桑葚羹治療RX的臨床療效。

本研究納入可分析病例81例，對入組患者年齡、性別、放療后辨證分型、接受放射劑量等一般情況進行統計學分析，結果發現上述指標無統計學差異，說明本研究兩組患者基線穩定，具有可比性，為證實本試驗結果的準確性打下了堅定的基礎。通過對患者辨證分型的研究，發現放射性腸炎的主要證型為濕熱困脾，治療當以清濕熱為主，兼以健脾。

指標t P BIL對照組11.05±12.35 10.46±6.13 9.60±4.27 5.45±2.58 5.11±2.16 6.79±9.22 64.14±22.85 69.21±42.01 64.44±19.17時間入組2周結束入組2周結束入組2周結束0.774 0.801 0.222 0.651 0.870 0.241 0.612 0.868 0.630 BUN Cr治療組11.65±7.83 11.23±7.18 10.91±5.10 5.56±1.35 5.13±1.49 4.69±1.39 66.27±19.32 65.90±16.22 64.13±16.41-0.288-0.254-1.232 0.454 0.164 1.184-0.509 0.166-0.483

比較兩組患者放射性腸炎級別和腹瀉次數，發現隨著放療時間的推移，放射劑量的增加，對照組和治療組的放射性腸炎級別和腹瀉次數都在增加，但治療組患者在口服馬齒莧羹24天后放射性腸炎級別和腹瀉次數均有所下降，且從口服24天開始，治療組放射性腸炎級別和腹瀉次數要明顯低于對照組，說明了口服馬齒莧羹24天，可以有效的控制放射性腸炎。通過比較兩組放射性腸炎癥狀出現時間和接受的放射劑量，發現癥狀出現時間及相應放射劑量無差異，說明短期內服用馬齒莧羹不具有延緩和減輕放射性腸炎發生發展的功效。上述對比試驗，揭示馬齒莧羹可有效治療放射性腸炎，但需至少持續服用24天時間。通過對患者試驗前后血液指標變化的研究，發現兩組試驗過程中RBC、HB、WBC、PLT、ALT、AST、BIL、BUN、Cr無統計學差異，說明馬齒莧羹不會影響患者骨髓功能、肝腎功能，臨床使用安全可靠。

比較兩組患者生活質量評分，入組2周后KPS評分無差異，但試驗結束時，兩組KPS評分有顯著差異，進一步證實馬齒莧羹需長時間服用才可提高生活質量。治療結束時，治療組LASA總分要顯著低于對照組，說明馬齒莧羹的確可改善患者生活質量，對比LASA量表中各維度變化，發現馬齒莧羹可調節患者睡眠、情緒及一般活動，但對其他維度無影響。推測可能是因為馬齒莧羹減輕了患者疼痛和緩解了腹瀉成都，從而改善了患者睡眠質量，增強了一般活動，進一步調節了患者情緒。

通過此研究，結果發現持續口服24天馬齒莧羹可有效治療RE，改善患者睡眠、情緒及一般活動，提高患者生活質量，且臨床使用可靠安全，為缺乏治療手段的RE提供了治療選擇。但該研究病例數尚少，需要進一步大樣本研究證實此結論。