馬齒莧羹防治放射性腸炎的臨床研究

周鐵成，向生霞

（四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610041）

放射性腸炎（radiation enteritis，RE）是腹盆腔癌癥放療后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，可累及大小腸[1]。約60%～70%的患者出現(xiàn)急性胃腸道癥狀，5%～15%的患者可延續(xù)至治療后的10余年，其中需進(jìn)行外科治療的患者為2%～17%，因腸管放射損害而導(dǎo)致死亡者為15%～25%[2]。RE致病機(jī)制為腸道上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞受到放射線(xiàn)照射，引起腸道黏膜炎性水腫壞死，進(jìn)一步誘發(fā)纖維化，導(dǎo)致惡心嘔吐、腹痛腹瀉、里急后重等表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔等[3]，從而中斷放療，影響患者生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期療效及生存時(shí)間[4]。近年來(lái)，RE的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，但目前西醫(yī)治療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療策略，臨床主要使用腸粘膜保護(hù)劑、谷氨酰胺促腸粘膜代償藥物、抗炎藥物、抗氧化劑、腸道益生菌、生長(zhǎng)抑素，其次采用營(yíng)養(yǎng)支持、高壓氧治療、內(nèi)鏡下止血、干細(xì)胞移植等物理方法為主要治療手段，嚴(yán)重者需行手術(shù)治療，臨床療效不佳，也無(wú)預(yù)防治療措施[5]。本臨床研究基于“通調(diào)三焦，平和陰陽(yáng)”的腫瘤康復(fù)理論，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為RE中醫(yī)病機(jī)是放療熱毒熾盛，損傷中焦脾臟，脾虛不能運(yùn)化水濕，濕邪下注所致，不能正常發(fā)揮“中焦如漚、下焦如瀆”的功能，治療上采用運(yùn)化中焦、健脾和中為原則，使用馬齒莧羹防治RE。本研究采用多中心、前瞻性、雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，通過(guò)比較放射性腸炎癥狀級(jí)別、腹瀉次數(shù)、放射性腸炎出現(xiàn)時(shí)間和放射劑量，評(píng)估馬齒莧羹治療RE臨床療效。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 RE診斷標(biāo)準(zhǔn)2015年《中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》放射性腸炎[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]為：經(jīng)腸鏡、影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)確診的惡性腫瘤經(jīng)放療后引起的并發(fā)癥，如腸黏膜充血、水腫、糜爛、潰瘍和壞死等病理改變，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀。

1.1.2 RE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）

1.1.3 腹瀉分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表2）

表2 參照LENT/SOMA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]

1.1.4 中醫(yī)辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）氣滯血瘀型：腹部刺痛，瀉后不爽，痛有定處，按之痛甚，面色晦暗，口干不欲飲，舌邊有瘀斑或舌質(zhì)暗紅，脈弦而澀；（2）濕熱困脾型：腹痛瀉泄，瀉下急迫或?yàn)a而不爽，糞色黃褐而臭，肛門(mén)灼熱疼痛，小便短黃，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)；（3）脾胃氣虛型：大便時(shí)溏時(shí)瀉，遷延反復(fù)，完谷不化，納呆食少，食后不舒，稍進(jìn)油膩食物，則大便次數(shù)明顯增多，面色萎黃，神疲倦怠，舌淡苔白，脈細(xì)弱；（4）腎陽(yáng)虛型：放療后，臍周作痛，腸鳴即瀉，瀉后則安，形寒肢冷，腰膝酸軟，舌淡苔白，脈沉細(xì)者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）病理確診為惡性腫瘤；（2）年齡：18～75歲；（3）預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上的患者；（4）KPS評(píng)分[10]≥70分；（5）患者同意參加臨床試驗(yàn)，并已簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）有明顯放療禁忌癥者；（2）肝腎功能明顯異常者：TBILI＞正常上限2倍，AST、ALT＞正常上限的2.5倍；24h的Ccr≤60mL/min；（3）孕婦、哺乳期婦女；（4）拒絕或不能簽署參與試驗(yàn)的知情同意書(shū)；（5）正在參加其他藥物試驗(yàn)。

1.4 一般資料

研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法，借助SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件給定種子數(shù)，產(chǎn)生90例受試者的隨機(jī)編碼表，將所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者按就診順序及藥物編號(hào)順序分配藥物。收取2017-03～2018-12在四川省腫瘤醫(yī)院、遂寧市中心醫(yī)院、西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院及四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，接受頭頸部放療的患者90例，每組45例，最終脫落9例（7例自愿退出，2例失訪(fǎng)）。其中對(duì)照組41例，其中男性11例，女性30例，年齡31～74歲，平均51.54歲；治療組40例，其中男性12例，女性28例，年齡32～75歲，平均54.58歲。

1.5 治療方法

所有患者給予腹盆腔放療，在此基礎(chǔ)上，放療當(dāng)天開(kāi)始口服馬齒莧羹，9g/袋，每次1袋，水沖服，每日3次；馬齒莧羹為院內(nèi)制劑配方與企業(yè)合作生產(chǎn)制備而成，主要成分有馬齒莧、沙棘、槐米、烏梅、茯苓、肉桂提取物，雞內(nèi)金，玉米淀粉，乳糖，麥芽糊精，食品添加劑（木糖醇、檸檬酸），食用香精。對(duì)照組患者放療當(dāng)天開(kāi)始口服安慰劑，每次1袋，水沖服，每日3次；安慰劑主要成分為淀粉。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)和方法

1.6.1 安全性指標(biāo)（1）一般體檢項(xiàng)目：包括體溫、呼吸、脈搏、血壓等；（2）血常規(guī)、心電圖、肝、腎功能檢查。治療前后及入組2周后測(cè)定血常規(guī)、肝功、腎功、電解質(zhì)，每7天觀(guān)察患者體征。

1.6.2 療效觀(guān)察指標(biāo)（1）放射性腸炎癥狀：第一次放療后每3天，采用RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)放射性腸炎評(píng)分；（2）腹瀉次數(shù)：第一次放療后每3天，參照LENT/SOMA標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腹瀉癥狀進(jìn)行評(píng)分；（3）放射性腸炎出現(xiàn)時(shí)間和放射劑量：記錄從第一次放療到放射性腸炎1級(jí)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間和放射劑量；（4）LASA生活質(zhì)量評(píng)分：治療前、治療2周、治療后各觀(guān)察記錄1次；（5）karnofsky計(jì)分，治療前、治療2周、治療后觀(guān)察記錄1次。

1.6.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件分析。計(jì)量資料采用表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示。兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

2.1.1 性別81例入組患者，納入對(duì)照組41例，其中男性11例，女性30例，分別占26.8%、73.2%，年齡31～74歲，平均（51.54±10.34）歲；治療組40例，其中男性12例，女性28例，分別占30.0%、70.0%，年齡32～75歲，平均（54.58±10.62）歲。兩組性別比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=0.147，P=0.701＞0.05，兩組性別比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（t=-1.277，P=0.205＞0.05），說(shuō)明兩組患者性別及年齡分布無(wú)顯著性差異，具有可比性（見(jiàn)表1）。

表1 對(duì)照組與治療組性別比較

2.1.2 辨證分型81例入組患者，對(duì)照組41例，其中氣滯血瘀型8例、濕熱困脾25例、脾胃氣虛5例、腎陽(yáng)虛3例；治療組40例，其中氣滯血瘀型7例、濕熱困脾22例、脾胃氣虛7例、腎陽(yáng)虛4例；兩組辨證分型比較，經(jīng)2個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)（Z=-0.684，P=0.494＞0.05），說(shuō)明兩組患者辨證分型分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見(jiàn)表2）。

表2 對(duì)照組與治療組辨證分型比較

2.1.3 接受的放射劑量對(duì)兩組患者在各個(gè)時(shí)間段接受的劑量進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩組患者接受的放射劑量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（見(jiàn)表3）。

表3 患者接受放射劑量比較

2.2 馬齒莧羹療效研究

2.2.1 RE評(píng)分運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組在入組后不同天數(shù)的評(píng)分變化，結(jié)果顯示兩組患者在入組后前21天評(píng)分均無(wú)差異，從24天開(kāi)始至試驗(yàn)結(jié)束，治療組RE評(píng)分低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（見(jiàn)表4）。

表4 對(duì)照組與治療組放射性腸炎評(píng)分比較

2.2.2 RE癥狀出現(xiàn)時(shí)間和相應(yīng)放射劑量81例入組患者中，有77例患者發(fā)生放射性腸炎，其中對(duì)照組39例，治療組38例，結(jié)果顯示兩組患者RE癥狀出現(xiàn)的時(shí)間和相應(yīng)劑量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（見(jiàn)表5）。

表5 對(duì)照組與治療組放射性腸炎癥狀出現(xiàn)時(shí)間和相應(yīng)劑量比較

2.2.3 腹瀉次數(shù)運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組在入組后不同天數(shù)的評(píng)分變化，結(jié)果顯示兩組患者在入組后前21天評(píng)分均無(wú)差異，從24天開(kāi)始至試驗(yàn)結(jié)束，治療組腹瀉次數(shù)低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（見(jiàn)表6）。

表6 對(duì)照組與治療組腹瀉比較

2.3 馬齒莧羹對(duì)患者生活質(zhì)量影響

2.3.1 KPS評(píng)分運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組患者試驗(yàn)過(guò)程中KPS評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)開(kāi)始及入組2周兩組患者KPS均無(wú)差異（P＞0.05），但試驗(yàn)結(jié)束時(shí)兩組患者KPS評(píng)分有顯著性差異（P＜0.05）（見(jiàn)表7）。

表7 對(duì)照組與治療組KPS評(píng)分比較

2.3.2 LASA評(píng)分運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組患者試驗(yàn)過(guò)程中LASA評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LASA生活質(zhì)量量表中各維度試驗(yàn)開(kāi)始及2周后兩組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，量表中睡眠、一般活動(dòng)、情緒以及總分等幾個(gè)維度對(duì)照組和治療組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而食欲、精神狀態(tài)、與人交往、生活興趣等方面兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（見(jiàn)表8）。

表8 對(duì)照組與治療組LASA評(píng)分比較

2.4 馬齒莧羹安全性研究

運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分析兩組實(shí)驗(yàn)過(guò)程中血常規(guī)、肝功能、腎功能變化情況。試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組試驗(yàn)過(guò)程中RBC、HB、WBC、PLT、ALT、AST、BIL、BUN、Cr等指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（見(jiàn)表9）。

表9 對(duì)照組與治療組安全性指標(biāo)比較

3 討論

我國(guó)癌癥發(fā)病率及死亡率均為全球第一，宮頸癌、卵巢癌、直結(jié)腸癌等腹盆腔患者發(fā)病率居高不下[11]，其中相當(dāng)比例患者需要接受放療，而RE是這些患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間。現(xiàn)通過(guò)本研究，驗(yàn)證由院內(nèi)制劑開(kāi)發(fā)的桑葚羹治療RX的臨床療效。

本研究納入可分析病例81例，對(duì)入組患者年齡、性別、放療后辨證分型、接受放射劑量等一般情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明本研究?jī)山M患者基線(xiàn)穩(wěn)定，具有可比性，為證實(shí)本試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性打下了堅(jiān)定的基礎(chǔ)。通過(guò)對(duì)患者辨證分型的研究，發(fā)現(xiàn)放射性腸炎的主要證型為濕熱困脾，治療當(dāng)以清濕熱為主，兼以健脾。

指標(biāo)t P BIL對(duì)照組11.05±12.35 10.46±6.13 9.60±4.27 5.45±2.58 5.11±2.16 6.79±9.22 64.14±22.85 69.21±42.01 64.44±19.17時(shí)間入組2周結(jié)束入組2周結(jié)束入組2周結(jié)束0.774 0.801 0.222 0.651 0.870 0.241 0.612 0.868 0.630 BUN Cr治療組11.65±7.83 11.23±7.18 10.91±5.10 5.56±1.35 5.13±1.49 4.69±1.39 66.27±19.32 65.90±16.22 64.13±16.41-0.288-0.254-1.232 0.454 0.164 1.184-0.509 0.166-0.483

比較兩組患者放射性腸炎級(jí)別和腹瀉次數(shù)，發(fā)現(xiàn)隨著放療時(shí)間的推移，放射劑量的增加，對(duì)照組和治療組的放射性腸炎級(jí)別和腹瀉次數(shù)都在增加，但治療組患者在口服馬齒莧羹24天后放射性腸炎級(jí)別和腹瀉次數(shù)均有所下降，且從口服24天開(kāi)始，治療組放射性腸炎級(jí)別和腹瀉次數(shù)要明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明了口服馬齒莧羹24天，可以有效的控制放射性腸炎。通過(guò)比較兩組放射性腸炎癥狀出現(xiàn)時(shí)間和接受的放射劑量，發(fā)現(xiàn)癥狀出現(xiàn)時(shí)間及相應(yīng)放射劑量無(wú)差異，說(shuō)明短期內(nèi)服用馬齒莧羹不具有延緩和減輕放射性腸炎發(fā)生發(fā)展的功效。上述對(duì)比試驗(yàn)，揭示馬齒莧羹可有效治療放射性腸炎，但需至少持續(xù)服用24天時(shí)間。通過(guò)對(duì)患者試驗(yàn)前后血液指標(biāo)變化的研究，發(fā)現(xiàn)兩組試驗(yàn)過(guò)程中RBC、HB、WBC、PLT、ALT、AST、BIL、BUN、Cr無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明馬齒莧羹不會(huì)影響患者骨髓功能、肝腎功能，臨床使用安全可靠。

比較兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分，入組2周后KPS評(píng)分無(wú)差異，但試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，兩組KPS評(píng)分有顯著差異，進(jìn)一步證實(shí)馬齒莧羹需長(zhǎng)時(shí)間服用才可提高生活質(zhì)量。治療結(jié)束時(shí)，治療組LASA總分要顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明馬齒莧羹的確可改善患者生活質(zhì)量，對(duì)比LASA量表中各維度變化，發(fā)現(xiàn)馬齒莧羹可調(diào)節(jié)患者睡眠、情緒及一般活動(dòng)，但對(duì)其他維度無(wú)影響。推測(cè)可能是因?yàn)轳R齒莧羹減輕了患者疼痛和緩解了腹瀉成都，從而改善了患者睡眠質(zhì)量，增強(qiáng)了一般活動(dòng)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)了患者情緒。

通過(guò)此研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)口服24天馬齒莧羹可有效治療RE，改善患者睡眠、情緒及一般活動(dòng)，提高患者生活質(zhì)量，且臨床使用可靠安全，為缺乏治療手段的RE提供了治療選擇。但該研究病例數(shù)尚少，需要進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)此結(jié)論。