男性2型糖尿病患者血尿酸水平與骨骼肌質量的相關性研究

張山山 王蓓蓓 柴雯雯 井源*

1.勝利油田中心醫院老年病科(全科醫學科)，山東 東營 257000

2.勝利油田中心醫院內分泌科，山東東營 257000

尿酸(uric acid，UA)是人體內的嘌呤通過黃嘌呤氧化酶代謝產生的終產物。過高的尿酸水平可引起痛風性關節炎和腎臟結石[1-2]，基礎實驗和臨床流行病學均顯示，高尿酸血癥可導致血管內皮細胞功能損傷，在心血管疾病、高血壓和進展性腎病、腦卒中和代謝綜合征等疾病發病過程和機制中起到了一定的作用[1，3-6]。

但近年來研究發現，正常偏高的血清尿酸水平具有抗氧化損傷的作用，可以改善衰老和疾病相關的氧化應激反應[7-8]。氧化應激同樣在肌肉和骨骼的衰老過程中起到了重要的作用，有研究顯示，尿酸的抗氧化作用可能對代謝性骨疾病如骨質疏松癥有潛在的保護作用。血尿酸水平與男性和絕經后婦女的骨密度(bone mineral density，BMD)相關[9-10]，而較高的血尿酸水平是男性發生骨質疏松性及骨折的保護性因素[11]。骨骼肌與骨骼在解剖位置上相互依存，在結構與功能上相互聯系、相輔相成，有密切聯系的信號通路和共同的靶點。但是關于血尿酸與骨骼肌的關系及機制研究較少，且研究結果存在差異，同時二者的聯系是否也存在于2型糖尿病尚未明確。因此，本研究采用男性2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者作為研究對象，旨在進一步探討血尿酸水平對骨骼肌的影響及關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年3月至2019年3月于勝利油田中心醫院內分泌科住院的男性T2DM患者222例，平均年齡(52.2±9.8)歲。該研究已通過勝利油田中心醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

排除標準：急性心腦血管病(心絞痛、心肌梗死、腦卒中等)、內分泌疾病(甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、庫欣綜合征等)、急性感染性疾病、腫瘤、嚴重營養不良、嚴重心、肝、腎疾病及功能障礙、手術或創傷、服用激素及降尿酸藥物。

1.2 試驗方法

1.2.1一般情況調查：根據制定的調查表，由經過專門培訓的醫學專業技術人員負責進行調查，詢問內容包括性別、年齡、吸煙、飲酒嗜好及相關疾病史及治療史、手術史。

1.2.2基本臨床指標的測量及檢查：用臺式秤測量被檢者的身高(cm)、空腹體重(kg)，計算體質量指數(body mass index，BMI)=體重/身高的平方(kg/m2)。用軟尺測量腰圍及臀圍(cm)，腰圍(WC)的測量以肋緣與髂嵴上緣見得最小周徑為準。使用汞柱式血壓計，測量右上肢血壓(BP)的測量，間隔2 min，連續測量兩次，取其平均值。測量前體重計、血壓計均校正，專人專機進行。

1.2.3生化指標的檢測：OLYMPUS AU-5400全自動生化分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿素氮(Bun)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)，操作均參照反應試劑盒說明。

1.2.4人體成分分析：獲取身體成分檢測數據，包括軀干、四肢及全身的骨骼肌(ASM)等指標。測試時受檢者空腹、排空大小便、赤足、穿輕質衣服；檢測前輸入的年齡、身高、體質量數據確保準確；放置電極前用75%乙醇充分清潔皮膚，以減少皮膚接觸電阻。身體成分檢測使用韓國Biospace公司Inbody 720型身體成分測試儀采用生物電阻測量法(BIA)測定。計算骨骼肌相對質量指數(RSMI)=ASM(kg)/身高的平方(kg/m2)，根據亞洲肌少癥診斷及治療共識[12]低RSMI定義為<7.0 kg/m2。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 研究對象的一般資料和臨床特征比較

調查對象根據RSMI水平分為正常RSMI組和低PSMI組，正常RSMI組BMI、WC、UA、Cr、ALB、前白蛋白、TC、FPG明顯高于低RSMI組(P<0.05)，年齡明顯低于低RSMI組(P<0.05)，兩組糖尿病病程、HbA1c、ALT、AST、Bun、LDL差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究對象的臨床、人體測量和代謝指標比較Table 1 Clinical, anthropometric, and metabolic indicators of the subjects

2.2 RSMI與臨床及代謝指標之間的相關分析

利用Pearson相關分析RSMI與各指標的相關性，結果顯示，RSMI與BMI、WC、ALB、TC、TG、Cr、UA呈顯著正相關(P<0.05)，與年齡呈顯著負相關(P<0.05)，與糖尿病病程、HbA1c、PA、Bun、LDL-C無相關關系(P>0.05)。見表2。

表2 RSMI與各臨床及代謝指標的相關性分析Table 2 Correlation analysis between RSMI and clinical metabolic indexes

2.3 UA水平分層比較

根據《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》[13]中的診斷標準、治療界值及控制目標將血尿酸水平分為Q1(Q1≤240.0 μmol/L)、Q2(240.0～360.0 μmol/L)、Q3(360.0～420.0 μmol/L)、Q4(≥420.0 μmol/L)4組，比較各種指標變化趨勢，結果顯示Q4組BMI、WC、TC、TG、PA、Cr、RSMI水平均高于第Q1組、Q4組年齡、HbA1c水平低于Q1組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 UA分層后各臨床資料及實驗室指標比較Table 3 Comparison of general data and laboratory indexes among the four groups

2.4 男性2型糖尿病患者骨骼肌質量下降的Logistic回歸分析

以男性2型糖尿病患者是否存在骨骼肌質量下降(RSMI<7.0 kg/m2為存在骨骼肌質量下降)為因變量，年齡、糖尿病病程、BMI、HbA1c、UA、ALB等為自變量進行多因素Logistic回歸分析顯示，BMI(OR=0.138，95%CI：0.067～0.282)、ALB(OR=0.869，95%CI：0.799～0.945)和UA(OR=0.893，95%CI：0.772～0.997)是男性2型糖尿病患者骨骼肌質量下降的保護因素(P<0.05)，年齡(OR=1.040，95%CI：1.008～1.074)是男性2型糖尿病患者骨骼肌質量下降的危險因素(P<0.05)，其中糖尿病病程、HbA1c和Cr與男性2型糖尿病患者骨骼肌質量下降無關(P>0.05)。見表4。

表4 男性2型糖尿病患者骨骼肌質量下降的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of skeletal muscle mass loss in male patients with type 2 diabetes

2.5 不同UA水平與男性2型糖尿病患者骨骼肌質量下降的關系

將Q1組發生骨骼骨骼肌質量下降風險OR賦值為1，調整年齡、BMI、ALB后，隨著UA水平升高，Q3組(OR=0.250，95%CI：0.078～0.797)及Q4組(OR=0.265，95%CI：0.087～0.808)發生骨骼肌質量下降的風險逐漸降低(P<0.05)。見表5。

表5 不同UA水平與男性2型糖尿病患者骨骼肌質量下降的關系Table 5 Relationship between different UA levels and skeletal muscle mass loss in male patients with type 2 diabetes

3 討論

人體的肌肉骨骼系統在保持體位、完成運動、保護重要內臟器官及機體內環境穩態等方面發揮著重要作用。肌肉與骨骼不僅位置毗鄰、功能相輔，并受到神經、內分泌、免疫、營養、力學刺激的系統性調節，以及兩者間內分泌、旁分泌和機械力學的局部相互調節[14]。

體外實驗發現，活性氧(ROS)可以抑制成骨細胞的生成和分化，促進破骨細胞的發育和活性，促進肌原纖維蛋白水解，血漿中抗氧化劑水平的降低與人類肌肉力量下降、骨質疏松以及骨折風險的增加有關[15-16]。近年研究顯示，UA可能作為一種有效的抗氧化劑在預防和減輕一些退行性疾病，特別是神經系統疾病和某些腫瘤中起到作用[17-19]，但它在肌肉骨骼健康中的作用尚未完全闡明。

本研究發現，在男性2型糖尿病人群中，正常RSMI組BMI、WC、UA、Cr、ALB、前白蛋白明顯高于低RSMI組(P<0.05)，年齡明顯低于低RSMI組(P<0.05)，Pearson相關分析顯示，RSMI與BMI、WC、Cr、ALB呈顯著正相關(P<0.05)，與年齡呈顯著負相關(P<0.05)；多因素回歸分析顯示年齡是男性2型糖尿病患者骨骼肌質量下降的危險因素，BMI、ALB和UA(OR=0.893，95%CI：0.772～0.997)是男性2型糖尿病患者骨骼肌質量下降的保護因素(P<0.05)。Beberashvili等[20]針對216例維持性血液透析患者的研究發現，隨著尿酸三分位水平的增加，瘦體重和上臂肌圍也隨之增加。中山大學公共衛生學院的一項基于3079名40～75歲的社區人群的研究顯示[21]，血清尿酸水平的升高與較高的骨密度和的肌肉質量相關，尿酸與骨密度的相關性可能部分由肌肉質量介導。體外實驗表明，UA可顯著降低破骨細胞的ROS含量[22]，誘導成骨細胞分化，尿酸可通過不同通路促進人骨髓間充質干細胞轉化為成骨細胞[23-24]。因此，尿酸通過抗氧化作用改善骨骼和肌肉的代謝。

《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》[13]中指出高尿酸血癥的診斷界值>420 μmol/L，建議存在高血壓、糖尿病、肥胖等合并癥的無癥狀高尿酸血癥患者和痛風無合并癥患者的血尿酸水平控制在<360.0 μmol/L，因此本研究依據此將尿酸水平進一步分層為4組進行比較。研究結果顯示Q4組(≥420.0 μmol/L)BMI、WC、TC、TG、PA、Cr、RSMI水平均高于第Q1(≤240.0 μmol/L)組，Q4組年齡、HbA1c水平低于Q1組，差異具有統計學意義(P<0.05)，在調整年齡、BMI、ALB后，OR值隨著UA水平升高，Q3組及Q4組較Q1組發生骨骼肌質量下降的風險逐漸降低。研究顯示隨著尿酸水平升高，骨骼肌質量下降風險逐漸降低，但結果同時顯示隨著尿酸水平升高，Q4組肥胖(BMI、WC)及脂代謝(TC、TG)等心血管危險因素指標逐漸增加，提示高于正常生理水平的尿酸已與多種心血管危險因素共存，增加了潛在心血管疾病風險，并且研究亦顯示在正常高值尿酸水平(Q3組)骨骼肌質量下降風險已出現降低，且差異具有統計學意義。因此本研究認為，正常偏高的血尿酸水平可降低骨骼肌質量下降風險，同時也避免了心血管風險的增加。

但也有研究得出不同的結論，日本一項針對401例2型糖尿病患者(209例男性和192例絕經后婦女)的橫斷面研究顯示，血清UA升高是2型糖尿病男性肌肉質量減少的獨立危險因素[25]。美國NHANES Ⅲ研究結果顯示[26]，血清尿酸水平與肌少癥風險增加呈正相關(OR=1.1，95%CI：1.1～1.2)。研究結果的差異可能與研究人群的選擇、研究采用肌少癥的診斷標準和肌肉質量測量方法的不同有關；其次關于尿酸與骨骼肌之間的關聯和機制尚未完全闡明，臨床研究上仍存在一定爭議，尚需進一步研究。

此外，本研究同時發現男性2型糖尿病患者骨骼肌質量與BMI、ALB及年齡有關，提示增齡相關性衰老是骨骼肌量減少的主要危險因素，BMI及ALB均間接提示人體的營養狀態與骨骼肌質量關系密切；Q4組年齡及HbA1c水平低于Q1組是否與尿酸的抗氧化作用有關，尚有待進一步證實。研究團隊前期研究發現在老年2型糖尿病患者中，血尿酸水平與骨代謝標志物及骨密度關系密切，正常偏高的尿酸水平可能減少骨質疏松的發生風險[27]。結合本研究結果，正常偏高的血尿酸水平同時對骨骼肌及骨密度存在保護作用，推測血尿酸可能通過骨骼肌影響骨質量和骨強度，但具體可能機制及通路尚需進一步研究。

綜上所述，男性2型糖尿病患者中骨骼肌質量可能受增齡、BMI、ALB以及血尿酸水平的影響，其中血尿酸水平與骨骼肌質量關系密切，正常偏高的血尿酸水平可能會減少骨骼肌質量下降的發生風險。此外，本研究屬于橫斷面研究，樣本量較小，存在一定局限性，國外不同研究得出的結論仍存在一定爭議，今后需進行大樣本、多中心的前瞻性研究，進一步闡明尿酸與骨骼肌肉之間的內在關聯及機制。