中藥品質傳遞過程評價技術與方法研究進展

張 佳，楊懷瑾，馬麗霞，莊欣雅，余亦婷，周 悅，董 潔,3，謝 輝，陳 軍,3，陸兔林,3，嚴國俊,3*

1.南京中醫藥大學藥學院，江蘇 南京 210023

2.南京市莫愁中等專業學校，江蘇 南京 210017

3.江蘇省中醫外用藥開發與應用工程研究中心，江蘇 南京 210023

中藥品質是指中藥相關產品的品種、產地、規格、等級、質量及其與功效相關的屬性[1]。傳統中藥品質評價多在臨床用藥前依據藥材的外觀性狀以及某些特征判定其真偽優劣，以求達到藥到病除之效。現行的中藥品質評價則多借助各種科技手段，從中藥及相關產品的藥性理論、物質基礎、作用機制等角度進行指標化學成分或質量標志物的考察，從而進一步完成質量評價和標準制定。目前，中藥從藥材到飲片及制劑各環節的質量控制及評價技術和方法研究已經引起業界足夠的重視，然而大多數研究都是集中在某個單獨的環節進行質量控制和評價。中藥從田間種植形成高品質藥材開始，經歷采收、加工、炮制、制劑等多個處置過程，臨床療效能否順利發揮，取決于每個環節能否將其高品質屬性完整順利傳遞。而品質的傳遞，需要在每個環節做出符合中藥自身特點的科學評價。目前對中藥在各環節傳遞過程中品質整體性變化的評價缺乏關注，對于中藥品質傳遞過程的完整性、專屬性的評價體系也未形成，本文對現階段可用于中藥品質傳遞過程的評價技術與方法進行綜述，為中藥品質評價及制定符合中藥本身特色的質量標準提供參考。

1 中藥品質傳遞

1.1 中藥品質傳遞的含義

中藥品質傳遞即具有特定功效的中藥固有品質從藥材生長起始，經歷藥材加工、飲片炮制、制劑生產直至臨床應用等系列環節，發生量、質轉移的過程，最終目標是保障中藥的安全和有效。臨床發揮藥效的中藥物質基礎一般是由其遺傳特性與環境因素疊加形成的代謝產物或是加工后的再生物質，因此對于中藥品質傳遞所涉及的一系列過程（如中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥制劑、臨床應用等）均需要加以控制，進而保證中藥品質和保障臨床療效。

1.2 中藥品質傳遞過程評價的重要性

近年來，中藥現代化發展在傳統經驗鑒別基礎上，通過引入化學藥的評價方式對中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥制劑等中藥生產鏈的各環節進行質量評價，大大地提高了中藥品質控制水平。然而，受限于中藥本身的復雜性，多數中藥藥效物質尚不清晰，個別指標性成分用于品質評價的專屬性、代表性欠缺，加之中藥及制劑在生產過程中需經歷多個環節，對于其在傳遞過程中的品質整體性變化無法得到考察，因而建立從中藥種植養殖到臨床應用的全產業鏈的品質傳遞過程關鍵評價技術體系是目前保障中藥質量和療效的關鍵。中藥品質傳遞過程的關鍵環節及目前應用的評價技術方法見圖1。

圖1 中藥品質傳遞過程示意圖Fig.1 Schematic diagram of quality transfer process of traditional Chinese medicine

2 中藥品質傳遞過程評價技術與方法

中藥品質評價的技術與方法眾多且有些已成熟應用，然而大多數只是針對于中藥生產的單個環節進行質量評價和檢測，以下列舉用于中藥品質傳遞過程的評價技術和方法，并通過文獻實例分析其在傳遞過程評價中的優缺點。

2.1 近紅外光譜（near infrared reflectance spectroscopy，NIRS）技術

近紅外是指在整個紅外光譜范圍中波長較短的一類電磁波，通過近紅外檢測分析，可憑借分子振動吸收的信息不同來實現物質檢測分析的目的[2]。近年來，隨著計算機技術的迅速發展，NIRS 技術與化學計量學有機結合，使其快速發展形成一種分析速度快、效率高、免預處理、無損傷、適用于在線分析的現代檢測技術，成為了中藥鑒別和質量控制的佳選[3]。

以苦參為例[4-7]，多位學者采用NIRS 技術對苦參藥材、飲片、提取物再到復方苦參注射液等各個中藥品質傳遞過程環節產物進行質量控制。研究發現，NIRS 技術可以發現各個中藥及其相關環節產物的組織結構以及化學成分上的微小差別，并通過化學計量學算法可實現對中藥炮制前后以至生產到制劑過程中各個環節產物多化學指標或非化學指標（如水分）等的實時在線監測，進而更好掌握苦參品質傳遞過程的變化規律。該實例表明NIRS 技術有望用于評價中藥材到飲片、提取物再到制劑的品質傳遞過程。作為一種高新技術，NIRS 技術具有無前期預處理、高效便捷、無損環保等優點[8]，目前被廣泛應用于中藥及其相關樣品的定性和定量考察，但仍存在一定的局限性：雖然NIRS 信息量大，但由于吸收強度弱，提取有效信息利用率低，對于需從復雜、重疊、變動的光譜中提取復雜樣品微弱信息，識別非常困難，易出現誤識別，影響化合物測量的準確性；另外，該技術為一種間接的分析技術，藥物定性定量分析模型的建立耗時耗力，無法全面滿足當前數據庫模型的需求，極大地限制了NIRS 技術的使用。因此，擴大和完善藥物的光譜模型系統、提高模型的穩定性和精準率、開拓NIRS 技術分析的新思路等將成為后期研究的重點[9]。

2016年，劉昌孝院士[10]提出了中藥質量標志物的概念（即與有效性以及安全性直接相關的化學成分），為中藥的品質研究與應用提供了新思路。目前，已有研究人員以金銀花、沉香、當歸等[11-14]中藥材建立了基于質量標志物的中藥功效近紅外快速評價方法；采用NIRS 結合偏最小二乘法可實現對梔子、獨活、白芷、防風、丹參、連翹、白芍等藥材[15-16]和相關炮制品[17-19]、提取物[20]以及相關丸劑、注射劑、片劑、口服液、復方滴丸、配方顆粒等[21-29]藥物中活性成分的同時測定。提示NIRS 技術有望實現對中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥制劑品質傳遞過程的評價，可針對中藥質量標志物的傳遞變化，結合臨床療效進而把控中藥品質。

2.2 智能感官技術

傳統的中藥品質評價主要從外觀性狀判斷藥材的真偽優劣，即“辨狀論質”[30-31]。但其檢測結果存在只重表象忽視內在、不易量化等問題。近年來，智能感官技術快速發展，通過模擬人體真實感官的功能，逐漸發展出電子眼、電子舌、電子鼻等較成熟的技術，并在藥材品種鑒定、制劑工藝優化、藥品質量控制和新藥研發等多個領域得到了廣泛應用[32]。

黎量[33]利用電子眼、電子鼻、電子舌等智能感官技術對山楂藥材到飲片的品質傳遞過程各環節產物進行了性狀（顏色、氣、味）特征數值化，實現了對山楂不同飲片準確高效的鑒別區分，并證實了山楂性狀與化學成分的顯著相關性，為“辨狀論質”經驗理論的科學性作了巧步闡釋。Shafiqul Islam 等[34]利用電子鼻證明了東革阿里提取物揮發油中某些成分與電子鼻響應信號的高度相關性。莊家俊等[35]則通過電子鼻獲取到不同生產批次的中成藥（百草油）的氣味特征信息，并將其與以往香氣質量較佳的某批次樣品的氣味信息進行匹配鑒別，可實現不同批次百草油產品的鑒別分類以及香氣質量的在線監控。

山楂藥材及飲片、東革阿里提取物、百草油的實例表明電子眼、電子舌、電子鼻等智能感官技術可作為中藥材到飲片、提取物以及制劑的品質傳遞過程的評價方法。智能感官技術兼有人類感覺器官和現代分析技術的雙重優勢，具有靈敏度高、可靠性強、重復性好、快捷方便等特點，擁有良好的應用前景和發展潛力[36]。但除了這些優勢，智能感官技術也存在一些局限性，如適用范圍有限、無法做到模型傳遞、信息豐富度不足等。

智能感官技術可利用中藥各環節產物的性狀特征評價中藥傳遞過程品質的優劣變化，但由于停留在性狀鑒別，無法深入考察其整體性品質變化（如量質轉移率等），后期可以考慮與其他化學或生物檢測設備聯合使用，對中藥在傳遞過程的品質進行綜合分析。

2.3 生物活性測定技術

生物活性測定技術是以實驗藥理學為基礎，通過比較對照品和供試品對生物體（包括整體動物、離體器官與組織和生物標記物等）的特定生物效應，結合生物統計學，對中藥整體質量和活性進行評價和控制，其測定技術包括生物效價測定、生物活性限值測定和生物毒價測定[37]。該技術從藥物活性的角度出發，可以彌補中藥化學評價的不足，更好地保證中藥材、飲片、提取物、制劑等各個環節的質量一致性，反映中藥品質傳遞過程的變化趨勢[37-38]。

2.3.1 生物效價測定技術 生物效價測定技術是以藥理為基礎，利用生物體比較供試品與對照品在一定條件下所產生的各種可量化生理指標或生物學特性的變化，進而評價藥物生物活性的一種定量方法[39]。生物效價可以關聯中藥功效，較好地反映中藥產品的整體活性，適用于化學物質基礎不明確、難以通過常規理化方法評價其臨床生物活性的中藥及相關制劑[40]。

李會芳等[41]采用“量反應平行線法”對大黃藥材到飲片品質傳遞過程中的致瀉效價進行測定。結果表明，生大黃的致瀉效價在炮制后顯著下降，且各類大黃產物的致瀉效價由大到小依次是：生大黃、酒大黃、熟大黃、大黃炭。王伽伯等[42]則選用同樣的方法對大黃藥材到含大黃的復方制劑品質傳遞過程中致瀉效價的變化進行測定。結果發現，大黃藥材質量波動較大，效價最高的唐古特大黃與效價最低的掌葉大黃相差5 倍；三黃片的致瀉效價相當于中等效價的大黃藥材；排毒養顏膠囊因處方中還含有芒硝等其他瀉下藥，按處方中大黃的用量折算效價較高。

生物效價測定技術在掌葉大黃和唐古特大黃、酒大黃和熟大黃以及大黃炭、三黃片和排毒養顏膠囊致瀉效價的測定表明該技術后期可以應用于中藥藥材到飲片再到制劑的品質傳遞過程的評價，為建立中藥品質傳遞評價體系提供有力的支持。生物效價測定法可以很好地反映中藥的整體活性和臨床療效。如采用實時細胞電子分析技術對不同批次的三七和復方丹參滴丸建立時間劑量相關性細胞反應曲線，以細胞指數值為考察指標，比較各批次藥物的生物活性，從而進行品質評價[43-45]。

生物效價測定技術一般選擇與藥品的功能主治、作用機制有關的細胞等價格較高的生物體，除了需要一定的培養周期，還需要充分的方法學考察，以保障評價結果的穩定可靠。通常情況下，生物效價測定只能檢測中藥“功能主治”中的一種或多種，再加上中藥藥效物質基準、生物標志物和專屬性靶點等的不確定性，無法全面反映中藥整體性，很大程度上限制了生物效價測定技術在中藥品質傳遞過程評價中的應用[46]。在中藥品質傳遞過程，該技術通過藥效相關的生物指標可以較好地反映中藥品質，具有一定的代表性，但所選擇的單一或多個指標能否代表中藥整體屬性還未可知。后期可考慮結合中藥中指標性化學成分或質量標志物的變化，以及中藥在傳遞過程中的性狀變化，多指標、多途徑地評價中藥品質變化，更好地把控臨床療效。

2.3.2 生物活性限值測定技術 生物活性的存在是實現藥效作用的前提和基礎，生物活性限值測定法主要針對無法建立生物效價測定的中藥品種，是一種重復性較好的定性或半定量評價方法，可采用中藥成分或化學藥品作為方法可靠性驗證用對照品[37]。以下總結了應用于中藥品質傳遞環節的生物活性限值測定報道，見表1。

表1 生物活性限值測定技術在中藥品質傳遞過程評價中的應用Table 1 Application of biological activity limit measurement technology in quality transfer process evaluation of traditional Chinese medicine

生物活性限值測定技術在天麻超微粉、制附子、甘草水提物凍干粉、紅花注射液的應用表明該技術后期可用于中藥材到中藥飲片，再到水提物以及制劑的品質傳遞過程評價。該方法在達到某一特定值（如給藥量）后，才會表現出某效應，具有半定量、定性的特點，主要適用于未能建立生物效價測定的中藥及其制劑，是生物效價測定技術的一種補充。

2.3.3 生物毒價測定技術 中藥毒性因其微小毒性、綜合毒性難以被現代生物技術檢測的局限，一直是中藥安全性評價的關鍵問題之一[50]。目前，中藥毒性評價常從化學指標和生物指標2 個方面進行評價，但由于中藥成分復雜，化學毒性評價僅僅針對部分有毒成分進行考察，仍不夠代表中藥整體毒性，存在一定的局限性。而生物毒價評價則關聯臨床，可以更為客觀準確地直接反映中藥整體毒性。后期可以將毒價作為統一評價指標，對中藥材至中藥制劑的品質傳遞各個環節進行毒性控制，也可以根據毒價調整臨床用藥劑量，確保用藥安全合理[51]。

呂旸等[52-53]對不同產地的生何首烏、不同炮制方法的制何首烏、不同提取方式的何首烏提取物樣品、含何首烏的中成藥（白蝕丸、坤寶丸、腦脈泰膠囊等）品質傳遞過程肝毒價進行了綜合考察，先通過CCK-8 法[54]檢測正常人肝L02 細胞的抑制率并進行三次方的數據轉化，再采用量反應平行線法計算出各個樣品的毒價。研究表明，生何首烏藥材的毒價初步估計在310～350 U/g 波動；制何首烏的毒價限度初步估計為130 U/g，且其炮制品的毒價隨著炮制時間的增加而降低；何首烏50%乙醇提取物的毒性較強，可能存在較大的肝損害風險；含何首烏的中成藥中僅白蝕丸與腦脈泰膠囊的毒價超過制何首烏的毒價限度，后期使用應高度重視。

生物毒價測定技術在何首烏藥材、炮制品、提取物、復方制劑中的應用提示該技術有望成為有毒中藥從中藥材到飲片，再到提取物及制劑的品質傳遞評價新方法。生物毒價測定技術具有靈敏度高、快速簡單等優點，可為全面評價中藥品質傳遞的安全性提供參考。該檢測技術多是依靠離體細胞、組織或器官等生物體在某一特定條件下的定量藥理或毒理測定結果，與中藥臨床作用并不完全一致，但是作為安全性指標，在中藥全產業鏈的品質傳遞過程評價中具有重要意義[40]。

在中藥品質傳遞過程中，其他技術多側重于考察中藥功效成分的傳遞，而生物毒價測定技術的關注點則是其毒效的傳遞，注重的是藥物的安全性，屬于中藥品質傳遞過程評價中的輔助手段。但中藥的毒性往往不僅僅作用于某個細胞或其他生物體，單純考察某個生物學指標的變化，并不能判斷中藥在品質傳遞過程毒性轉移的多少，無法全面地評價其品質屬性的變化。后期可結合動物實驗或臨床實驗，篩選出中藥毒性相關的多項生物學指標、化學指標或其他指標從多個角度對中藥傳遞過程進行品質評價，彌補單指標考察的缺陷。

2.4 效應成分指數評控技術

效應成分指數將化學評價的精準性與生物評價關聯藥效和安全性的優勢相融合，是一種綜合量化的評價指標。效應成分指數評控技術與中藥臨床功效與活性相關聯，克服了目前中藥質量評價指標片面、分散、脫離藥效等弊端，適用于藥效物質及活性成分相對明確的中藥的有效性、安全性和穩定性評價[1]。

對不同批次黃連藥材（味連、雅連、云連）、黃連飲片煎煮液、黃連水提物的品質傳遞過程進行綜合考察，利用HPLC 法測定各樣品中的抗菌活性成分（黃連堿、小檗堿、藥根堿、表小檗堿和巴馬汀5 個生物堿成分），采用微量量熱法檢測其配制的提取物中5 個化學成分的半數抑制濃度（median inhibition concentration，IC50），而后將IC50的倒數歸一化，得到各成分藥效權重，進而計算黃連抗痢疾桿菌效應成分指數，同時結合偏最小二乘判別分析進行“量-效”相關性分析[55-57]。結果表明，各批次黃連樣品的抗菌活性與效應成分指數為顯著正相關，即效應成分指數隨著黃連抗菌活性的增強而增大。張慧等[58]建立基于效應成分指數的雙黃連制劑質量控制方法，通過抗生素微生物檢定法檢測不同來源雙黃連制劑的抗菌效價，結合HPLC 定量指紋圖譜與偏最小二乘-判別分析法進行“量-效”相關性分析，篩選出野黃芩苷、綠原酸、黃芩苷、連翹脂苷A 為雙黃連制劑的抗菌功效成分，藥效權重系數證實所測得的抗菌效價與功效成分指數呈正相關，可實現以效應成分指數進行雙黃連制劑的質量評控。

效應成分指數評控技術有望成為中藥材到中藥飲片再到中藥提取物和中藥制劑的品質傳遞品控方法的有益補充，為建立中藥品質傳遞評價體系提供有力的支持。效應成分指數具有簡單易行、能定量定效地表征中藥品質的優點，可在臨床中藥辨質用藥、優質優價等方面提供技術支持，但藥材中與臨床功效相關聯的活性成分的確定以及這些活性成分之間的協同或拮抗作用的表征等都是效應成分指數評控技術需要面臨的挑戰[59]。

效應成分指數評控技術將指標性化學成分與藥效結合，使得中藥品質量化，從而更好地評價中藥品質傳遞過程。但該法將各個成分單獨分析，忽略了中藥各成分之間的相互協同拮抗作用，缺乏整體性，無法代表中藥品質整體屬性。后期可考慮從中藥整體性出發，考察中藥材、中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑這整個品質傳遞過程的各個環節產物中質量標志物的協同作用，建立對應的效應成分協同指數，彌補該技術在中藥品質傳遞過程評價中的不足。

2.5 生物效應表達譜

生物效應表達譜是指藥物在特定的條件下作用于生物體所表達出的一組特征生物學信息或圖譜，通常具有時間效應或劑量-效應相關性[1]，包括生物熱活性指紋圖譜、蛋白質表達譜、基因表達譜、生物自顯影薄層色譜、細胞表型特征譜、代謝物表達譜等。與經典生物效價檢測相比，生物效應表達譜能反映藥物作用于生物的更多指紋和（或）動態信息，具有指紋性或專屬性，不僅可以鑒別中藥的真偽優劣，還可用于中藥質量波動監測[1]。

樊冬麗[60]針對生黃連、各種黃連炮制品（醋制黃連、膽汁制黃連、鹽制黃連、吳萸黃連、姜制黃連、酒制黃連）及其與吳茱萸配伍類方（甘露散、左金丸、反左金丸、茱萸丸）綜合考察其品質傳遞過程的生物效應表達譜，采用多元統計方法，綜合分析各樣品作用在金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和痢疾桿菌的生物熱活性指紋圖譜與常規藥理活性、化學組分的相關性。結果表明，各樣品的生物熱活性圖譜與化學組分、藥理活性也具有顯著相關性。李俊賢[61]將各品種不同濃度的黃連水提物的化學指紋圖譜與其作用在痢疾桿菌的生物熱活性指紋圖譜結合建立相應的“譜-效”關系，找出了黃連中與抑制痢疾桿菌生長相關的活性物質（黃連堿、巴馬汀、藥根堿、小檗堿），與《中國藥典》所規定的黃連指標性成分一致。

以黃連為例，可選用黃連藥材到飲片、再到水提物和制劑品質傳遞過程抗痢疾桿菌作用的生物熱活性指紋圖譜和化學組分、常規藥理活性的相關性評價黃連內在品質傳遞變化，為中藥品質傳遞評價體系研究提供了新的思路。此外，多項研究將生物熱活性圖譜與熱動力學參數等結合，定性定量地表征中藥注射劑的功效差異[62]，建立了注射用益氣復脈凍干粉、注射用雙黃連凍干粉、茵梔黃注射液、清開靈注射液等中藥注射劑的熱活性指紋圖譜[51]。生物效應表達譜可提供專屬性、特異性較強的二維信息，全面反映各個樣品的生物學信息，進而靈敏準確地區分不同批次產品、不同處理樣品及污染樣品的生物活性差異，實時監測品質傳遞過程藥物的質量信息，為其質量一致性和穩定性評價提供新的方法[39]，是對化學特征圖譜的有益補充[62]。

在中藥品質傳遞過程中，生物效應表達譜可建立中藥品質傳遞過程各個環節產物的特征生物學圖譜，實現對中藥品質的動態監測。但該技術也僅停留在生物學單一指標的考察，后期可考慮在此研究基礎上，結合中藥化學指標以及性狀變化規律，建立一個多指標、多途徑、多層次的中藥品質動態傳遞過程評價體系。

2.6 HPLC 指紋圖譜法結合多成分含量測定

HPLC 指紋圖譜法主要是將HPLC 與多種檢測器結合，針對中藥復雜體系中不同的化合物（已知和未知成分）建立多波長指紋圖譜[63-64]。2000年，國家食品藥品監督管理局頒布了《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求（暫行）》，正式啟動現代中藥質量控制模式，進一步促進了中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥制劑等中藥品質傳遞過程多環節質量控制創新體系的建立[65]。

以丹參為例，多項研究[66-69]采用HPLC 法可對丹參原藥材、飲片、提取物、復方制劑（涉及體外釋藥和體內吸收）的品質傳遞過程藥物成分的特征圖譜進行相關性研究（圖2）。結果發現，丹參在從原藥材到飲片，再到提取物、復方制劑這一品質傳遞過程中各環節均含有丹酚酸B 等特征共有峰，藥物之間的相似度和化學成分相關性也均較好。HPLC 指紋圖譜法可通過考察中藥指標性成分特征圖譜的變化和特征峰的歸屬整體性評價中藥在傳遞過程的品質變化，后期可應用于中藥品質控制，進而保證中藥傳遞過程中品質的一致性和穩定性。

圖2 HPLC 指紋圖譜法在中藥品質傳遞中的應用Fig.2 Application of HPLC fingerprint in quality transfer of traditional Chinese medicine

近年來，HPLC 指紋圖譜因具有靈敏度高、選擇性好、柱效高、重復性好等優點，在各種指紋圖譜中應用最廣，多用于中藥傳遞過程中各環節產物的品質分析[70]。但是，該法僅僅依靠幾個指標性成分評價中藥品質，忽略了中藥的整體性。且其所得到的關于指標性成分特征圖譜的變化和特征峰的歸屬信息，只能說明各成分“量”轉移的有無，無法知曉中藥“量”“質”轉移的多少，也無法像質量標志物一樣知道其與藥效的關聯性[71]。所以，針對中藥品質傳遞過程，后期可考慮通過中藥特征峰的峰面積絕對值的計算考察品質傳遞過程中指標性成分/ 質量標志物的量及量質轉移率，或結合多指標成分的測定[如一測多評法（quantitative analysis of multicomponents by single marker，QAMS）]更好地評價中藥傳遞過程的品質變化特征和規律。

關于多成分含量測定主要采用QAMS。QAMS是一種可準確定量已知成分的經濟方法，一般先確定待測樣品中有代表性成分的含量，然后根據相對校正因子計算待測樣品中其他多種成分的含量，進而實現多指標同步控制[72]。該法不僅實現了多指標成分的同時檢測，還解決了因對照品價格昂貴或難以提供導致檢測難以進行的難題[73]。目前已成功應用于中藥品質傳遞過程中藥材到飲片及復方制劑的含量測定和質量控制中[74]。

以白芍為例進行成分分析，見圖3。該法在白芍藥材[75]到飲片[76]以及制劑[77-81]中品質傳遞過程的應用提示：中藥從藥材到飲片再到制劑的品質傳遞過程可以通過QAMS 測得各個環節的化學成分含量，進而考察整個傳遞過程中藥品質的變化，以達到 中藥品質把控的目的，更好地應用于臨床。QAMS 實現了中藥中多成分同時測定，和中藥指紋圖譜等技術聯用可彌補其模糊性的缺陷，且QAMS 操作方便、快捷，大大提高了中藥品質評價的效率[82]。但QAMS在實際應用中，除了需考慮某些因素對測定結果產生的影響（如所用色譜條件是否與文獻保持一致、每個色譜峰的測定是否在排除干擾的條件下進行、色譜柱的差異對校正因子產生的影響、對照品生產廠商與批次及存放條件對其質量分數的影響），還需要考慮實驗儀器的精密度以及人為誤差對測定結果的影響[74]。

圖3 QAMS 在中藥品質傳遞過程評價中的應用Fig.3 Application of QAMS in equality transfer process evaluation of traditional Chinese medicine

對于中藥品質傳遞過程的評價，QAMS 僅從化學指標的角度考察各環節產物指標性化學成分的變化，這些成分是否是發揮整體性療效的物質基礎也并不明晰，還需進一步的整體動物藥效或臨床研究驗證，才能真正反映該中藥品質傳遞是否完整。后期可以結合其他相關分析或統計學方法，選擇與中藥療效相關的質量標志物建立中藥品質評價體系，結合臨床療效，更好地把握中藥在傳遞過程的品質變化規律。

2.7 原子熒光光譜法

在中藥品質傳遞過程除了需對其有效成分（活性成分）進行有效控制，還需要對中藥中直接關系到人體健康的微量有害元素含量進行準確測定和控制[83]。原子熒光光譜法可通過測量原子熒光強度獲得待測元素的含量特點，因具有分析靈敏度高、氣相干擾少、結構簡單、適合于多元素分析等優點，多用于測定中藥中痕量和超痕量的砷、硒、鉛等多種元素[84]。

張艷等[85]選用微波消解-氫化物發生-原子熒光光譜法對云木香中汞、砷、鉛元素進行含量測定。結果表明，砷、汞、鉛的檢出限分別為0.043、0.036、0.531 μg/L。李燕[86]采用微波消解-原子熒光光譜法檢測中藥（桔梗根、山楂葉、忍冬葉、槐花、丹參粉、地黃）中砷和硒的含量，測得砷和硒的檢出限分別為0.087、0.123 μg/L。

中藥中的有害元素往往是在種植或養殖過程中引入的，目前主要通過加強無公害種植以減少中藥有害元素的危害。考慮到中藥材有害元素在飲片尤其是制劑中的含量較低，且相關評價技術及方法報道也較少，研究人員一般采用原子熒光光譜技術對中藥品質傳遞過程中的前端中藥材和飲片進行品質評價，以控制中藥品質傳遞的源頭。但由于中藥材中金屬元素含量相對較低且基體結構較為復雜，后期還需進一步提高檢測方法的重現性及靈敏度[87]。

3 結語與展望

目前多元整體的中藥品質評價方法研究已逐漸成為研究熱點，有些成熟的技術與方法已應用于中藥品質傳遞的部分環節評價中。如近紅外光譜技術可對中藥進行定性或定量，建立基于質量標志物的中藥功效快速評價方法，利用此特點可實現對中藥品質傳遞過程動態的實時監測；智能感官技術通過模擬人類感官并結合現代分析技術可快速靈敏地分析出中藥品質傳遞過程中藥物的性狀變化；生物評價多立足于藥物活性考察中藥品質，是更接近于中藥臨床療效的品質評價方法，目前已逐步發展出生物活性測定技術、效應成分指數評控技術、生物效應表達譜等較為新穎的技術，在中藥品質傳遞過程評價中具有獨特優勢；HPLC 指紋圖譜法可對中藥傳遞過程中各環節產物的已知/未知化學成分進行半定量分析，與一測多評法相結合可定量出更多的已知成分，是中藥品質傳遞過程中應用較多的化學評價技術。此外，對于危害到人體健康的微量有害元素的測定和控制現多選用原子熒光光譜法進行前端中藥材的有害元素評價。以上諸多品質評價新技術和新方法有些可用于藥材到飲片的傳遞過程評價，有些也可用于藥材到飲片甚至制劑的全過程評價，見圖4。

圖4 中藥品質傳遞過程評價技術與方法關聯圖Fig.4 Correlation diagram of evaluation technologies and methods for quality delivery process of TCM

中藥品質傳遞過程是一個受多種因素影響的復雜過程，其總體目標是將有利于臨床療效的品質更多地傳遞，將無效甚或有害的品質更少地傳遞。現階段的中藥質量評價體系往往割裂于品質傳遞的單一環節，用于品質傳遞過程的評價研究還未引起足夠的關注，且單一環節的質量評價多立足于某一位點（如性狀、化學指標或生物指標等）建立質量標準，和中藥復雜多元成分體系發揮整體效應的自身特點已嚴重不符，難以客觀全面地反映中藥的品質優劣、臨床療效以及品質傳遞過程中效應和安全指標的變化特征[88]。因此，需要新的評價方法和技術體系用于把控中藥生產全產業鏈各環節的品質傳遞。針對中藥多成分、多功效的品質特點及其與化學藥和生物藥在物質基礎和質控策略的差異性，可考慮將多個評價技術聯合使用，充分發揮各自的優勢，建立一種“性狀評價＋化學評價＋生物評價”的多維綜合評價體系，進而更好地把控中藥品質傳遞過程的變化趨勢，為保證中藥品質一致性和穩定性提供技術支撐。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突