rh-TPO與rhIL-11治療兒童急性髓系白血病化療后血小板減少癥療效分析

蘇于泰 劉煒 馬平 管玉潔 宋麗麗

急性髓系白血病約占兒童惡性腫瘤的4.5%。聯(lián)合化療是治療急性髓系白血病的常用方法，但在提高患者生存率的同時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，其中化療后血小板減少是常見(jiàn)的一種。化療所致血小板減少癥（CIT）是化療對(duì)骨髓中的巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致外周血小板減少的一種并發(fā)癥[1]。發(fā)生CIT會(huì)延緩化療進(jìn)度，影響療效和患者生存，增加血液制品的輸注數(shù)量及醫(yī)療費(fèi)用。CIT的治療包括血小板輸注，rh-TPO、rhIL-11應(yīng)用。本研究回顧性分析我院收治的84例骨髓完全緩解的急性髓系白血病患兒資料，按照應(yīng)用rh-TPO、rhIL-11，不應(yīng)用升血小板藥物分為三組，觀察rh-TPO、rhIL-11療效及不良反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2017年3月～2020年3月在我院診治的急性髓系白血病患兒。入選及排除標(biāo)準(zhǔn)：①均為化療緩解后鞏固強(qiáng)化者；②采用IAH、IAE、MA、Clasp、HA方案化療者；③排除急性髓系白血病M3、治療后嚴(yán)重感染、血栓、DIC者。共84例患兒符合標(biāo)準(zhǔn)，其中男44例，女40例，中位年齡6歲（1～14歲）。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組分為兩組，一組28例患兒在化療后應(yīng)用rh-TPO（rh-TPO組），一組28例患兒化療后應(yīng)用rhIL-11（rhIL-11組）；對(duì)照組28例，化療后不應(yīng)用升血小板藥物。三組患兒的性別、年齡、化療方案等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，且患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法上述方案化療結(jié)束后24h內(nèi)，rh-TPO組和rhIL-11組分別應(yīng)用rh-TPO 300U·kg-1·d-1和rhIL-11 50μg·kg-1·d-1，最多應(yīng)用14d。對(duì)照組不應(yīng)用升血小板藥物。骨髓抑制期間，當(dāng)血小板＜20×109/L時(shí)或血小板＜30×109/L有明顯出血傾向時(shí)輸注單采血小板預(yù)防嚴(yán)重出血。

1.3 觀察指標(biāo)觀察各組血小板＜30×109/L持續(xù)時(shí)間（表示化療后骨髓抑制期血小板減少時(shí)自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)），血小板恢復(fù)至≥50×109/L所需時(shí)間（表示化療后骨髓抑制期血小板減少后至恢復(fù)至安全水平所需時(shí)間），血小板恢復(fù)至≥100×109/L所需時(shí)間（表示血小板恢復(fù)至正常水平所需時(shí)間），不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料應(yīng)用±s表示，采用方差分析檢驗(yàn)樣本間的差異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療后血小板減少持續(xù)時(shí)間和血小板恢復(fù)時(shí)間rh-TPO組和rhIL-11組的血小板＜30×109/L持續(xù)時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05）；rh-TPO組短于rhIL-11組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

rh-TPO組和rhIL-11組血小板恢復(fù)至≥50×109/L所需時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05）；rh-TPO組短于rhIL-11組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

rh-TPO組血小板恢復(fù)至≥100×109/L所需時(shí)間最短，rhIL-11組次之，對(duì)照組時(shí)間最長(zhǎng)，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 化療后血小板減少持續(xù)時(shí)間和血小板恢復(fù)時(shí)間（天）

2.2 化療后輸注血小板數(shù)目84例患兒中，3例未輸注血小板，均為rh-TPO組。rh-TPO組輸注血小板（2.53±1.05）治療量，rhIL-11組輸注（3.20±1.37）治療量，對(duì)照組輸注（4.98±1.89）治療量。與對(duì)照組比較，rh-TPO組及rhIL-11組輸注血小板數(shù)均少于對(duì)照組（P=0.057）。實(shí)驗(yàn)組中的rh-TPO組輸注血小板數(shù)少于rhIL-11組（P＜0.05）。

2.3 血小板動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)從圖1可以看出，第1～12天三組血小板計(jì)數(shù)均有下降趨勢(shì)，且三組間血小板計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從化療后第12天開(kāi)始，實(shí)驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)上升速度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)上升第22天達(dá)到峰值，后與對(duì)照組趨于一致。

圖1 血小板動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況rh-TPO組中2例出現(xiàn)發(fā)熱，1例出現(xiàn)肌肉疼痛，1例出現(xiàn)注射部位紅腫。rhIL-11組中2例出現(xiàn)發(fā)熱，2例出現(xiàn)肌肉疼痛，1例出現(xiàn)注射部位紅腫，1例出現(xiàn)暈厥。兩組不良反應(yīng)發(fā)生后，未特殊處理，均較快好轉(zhuǎn)。與rhIL-11組比較，rh-TPO組不良反應(yīng)發(fā)生率低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.3% vs 21.4%，P=0.36）。

3 討論

目前已發(fā)現(xiàn)多種血小板生長(zhǎng)因子，如rhIL-11、rh-TPO、聚乙二醇化重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子、TPO受體激動(dòng)劑（c-mp1）（如羅米司汀、艾曲波帕等）。但目前TPO受體激動(dòng)劑尚未獲得我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于治療CIT。

TPO是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞增殖成熟和血小板生成的內(nèi)源性細(xì)胞因子，其通過(guò)與巨核細(xì)胞表面的特異性受體c-mp1結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用，在巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟并產(chǎn)生有功能的血小板過(guò)程中起促進(jìn)作用。目前臨床應(yīng)用的rh-TPO是利用基因重組技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提純制成的全長(zhǎng)、天然人氨基酸序列的糖基化分子，與內(nèi)源性TPO具有相似的升高血小板的藥理作用，其循環(huán)半衰期為20～40h。目前只有中國(guó)批準(zhǔn)rh-TPO治療化療誘導(dǎo)的CIT和免疫性血小板減少性紫瘢（ITP）。早期有研究顯示[2]，化療前3周每周單劑量應(yīng)用rh-TPO，血小板計(jì)數(shù)在第21天即化療開(kāi)始前高于基線水平，且血小板計(jì)數(shù)增加呈劑量相關(guān)關(guān)系。近年一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示[3]，應(yīng)用rh-TPO預(yù)防大劑量阿糖胞苷化療引起的CIT，化療前模式較標(biāo)準(zhǔn)模式血小板減少率更低，血小板輸注更少。本研究中，rh-TPO組較對(duì)照組能有效縮短有出血風(fēng)險(xiǎn)的較低血小板持續(xù)時(shí)間，快速提升血小板至正常范圍。同時(shí)觀察到，rh-TPO組較對(duì)照組輸注血小板數(shù)目更少，應(yīng)用期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。故預(yù)防性應(yīng)用rh-TPO治療CIT是安全有效的。

IL-11是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子。IL-11的促造血功能主要表現(xiàn)是直接刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成，增加單個(gè)巨核細(xì)胞、血小板的產(chǎn)量，從而增加血小板的生成[4]。IL-11刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)和血小板生成，并非通過(guò)TPO的釋放或協(xié)同作用介導(dǎo)，并且與TPO受體無(wú)關(guān)[5，6]。1991年，IL-11基因被整合到大腸桿菌中表達(dá)，生產(chǎn)出rhIL-11并且進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板的生成。1997年，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)rhIL-11上市，預(yù)防CIT的發(fā)生。2003年，中國(guó)CFDA批準(zhǔn)了國(guó)產(chǎn)rhIL-11用于化療所致Ⅲ、Ⅳ級(jí)CIT的二級(jí)預(yù)防和有指征治療[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，rhIL-11（50μg·kg-1·d-1）可輕度減輕化療誘發(fā)的血小板減少和降低血小板輸注需求[8]，本研究中rhIL-11組較對(duì)照組，可縮短CIT持續(xù)時(shí)間及減少血小板輸注，提示rhIL-11在預(yù)防CIT方面同樣有效，與報(bào)道相互佐證。

本研究中，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組，在縮短CIT持續(xù)時(shí)間及減少血小板輸注上有明顯優(yōu)勢(shì)。rh-TPO組在血小板＜30×109/L持續(xù)時(shí)間，血小板恢復(fù)至≥50×109/L所需時(shí)間少于rhIL-11組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與樣本量少有關(guān)，應(yīng)在臨床中進(jìn)一步觀察。rh-TPO組在血小板恢復(fù)至正常范圍所需時(shí)間最短，rhIL-11組次之；rh-TPO組輸注血小板數(shù)少于rhIL-11組（P=0.057）。以上結(jié)果提示rh-TPO組較rh-IL11組，在CIT后恢復(fù)血小板至正常范圍及減少血小板輸注上具有一定優(yōu)勢(shì)，與成人研究報(bào)道相符[9]。rhIL-11治療血小板減少癥臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)指出，rhIL-11主要不良反應(yīng)為乏力、發(fā)熱、水腫、心動(dòng)過(guò)速、短暫貧血及結(jié)膜充血等，大多數(shù)為輕至中度，停藥后均能迅速消退。相關(guān)文獻(xiàn)顯示[10]，rh-TPO的不良反應(yīng)主要為與注射相關(guān)的不良事件，主要包括發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等。本研究中，與rhIL-11組比較，rh-TPO組不良反應(yīng)發(fā)生率低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示兩種藥物在CIT治療中安全可行，rh-TPO似乎更優(yōu)。

綜上，rh-TPO與rhIL-11均可縮短兒童急性髓系白血病化療后血小板減少時(shí)間，減少血小板輸注量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，且rh-TPO更具優(yōu)勢(shì)。