rh-TPO與rhIL-11治療兒童急性髓系白血病化療后血小板減少癥療效分析

蘇于泰 劉煒 馬平 管玉潔 宋麗麗

急性髓系白血病約占兒童惡性腫瘤的4.5%。聯合化療是治療急性髓系白血病的常用方法，但在提高患者生存率的同時，常會出現一系列并發癥，其中化療后血小板減少是常見的一種。化療所致血小板減少癥（CIT）是化療對骨髓中的巨核細胞產生抑制作用，導致外周血小板減少的一種并發癥[1]。發生CIT會延緩化療進度，影響療效和患者生存，增加血液制品的輸注數量及醫療費用。CIT的治療包括血小板輸注，rh-TPO、rhIL-11應用。本研究回顧性分析我院收治的84例骨髓完全緩解的急性髓系白血病患兒資料，按照應用rh-TPO、rhIL-11，不應用升血小板藥物分為三組，觀察rh-TPO、rhIL-11療效及不良反應。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2017年3月～2020年3月在我院診治的急性髓系白血病患兒。入選及排除標準：①均為化療緩解后鞏固強化者；②采用IAH、IAE、MA、Clasp、HA方案化療者；③排除急性髓系白血病M3、治療后嚴重感染、血栓、DIC者。共84例患兒符合標準，其中男44例，女40例，中位年齡6歲（1～14歲）。隨機分為實驗組和對照組。實驗組分為兩組，一組28例患兒在化療后應用rh-TPO（rh-TPO組），一組28例患兒化療后應用rhIL-11（rhIL-11組）；對照組28例，化療后不應用升血小板藥物。三組患兒的性別、年齡、化療方案等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經我院倫理委員會批準通過，且患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法上述方案化療結束后24h內，rh-TPO組和rhIL-11組分別應用rh-TPO 300U·kg-1·d-1和rhIL-11 50μg·kg-1·d-1，最多應用14d。對照組不應用升血小板藥物。骨髓抑制期間，當血小板＜20×109/L時或血小板＜30×109/L有明顯出血傾向時輸注單采血小板預防嚴重出血。

1.3 觀察指標觀察各組血小板＜30×109/L持續時間（表示化療后骨髓抑制期血小板減少時自發性出血風險），血小板恢復至≥50×109/L所需時間（表示化療后骨髓抑制期血小板減少后至恢復至安全水平所需時間），血小板恢復至≥100×109/L所需時間（表示血小板恢復至正常水平所需時間），不良反應的發生情況。

1.4 統計學分析用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。定量資料應用±s表示，采用方差分析檢驗樣本間的差異性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療后血小板減少持續時間和血小板恢復時間rh-TPO組和rhIL-11組的血小板＜30×109/L持續時間均短于對照組（P＜0.05）；rh-TPO組短于rhIL-11組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

rh-TPO組和rhIL-11組血小板恢復至≥50×109/L所需時間均短于對照組（P＜0.05）；rh-TPO組短于rhIL-11組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

rh-TPO組血小板恢復至≥100×109/L所需時間最短，rhIL-11組次之，對照組時間最長，兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 化療后血小板減少持續時間和血小板恢復時間（天）

2.2 化療后輸注血小板數目84例患兒中，3例未輸注血小板，均為rh-TPO組。rh-TPO組輸注血小板（2.53±1.05）治療量，rhIL-11組輸注（3.20±1.37）治療量，對照組輸注（4.98±1.89）治療量。與對照組比較，rh-TPO組及rhIL-11組輸注血小板數均少于對照組（P=0.057）。實驗組中的rh-TPO組輸注血小板數少于rhIL-11組（P＜0.05）。

2.3 血小板動態變化趨勢從圖1可以看出，第1～12天三組血小板計數均有下降趨勢，且三組間血小板計數差異無統計學意義。從化療后第12天開始，實驗組血小板計數上升速度明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；實驗組血小板計數上升第22天達到峰值，后與對照組趨于一致。

圖1 血小板動態變化趨勢

2.4 不良反應發生情況rh-TPO組中2例出現發熱，1例出現肌肉疼痛，1例出現注射部位紅腫。rhIL-11組中2例出現發熱，2例出現肌肉疼痛，1例出現注射部位紅腫，1例出現暈厥。兩組不良反應發生后，未特殊處理，均較快好轉。與rhIL-11組比較，rh-TPO組不良反應發生率低，但差異無統計學意義（14.3% vs 21.4%，P=0.36）。

3 討論

目前已發現多種血小板生長因子，如rhIL-11、rh-TPO、聚乙二醇化重組人巨核細胞生長發育因子、TPO受體激動劑（c-mp1）（如羅米司汀、艾曲波帕等）。但目前TPO受體激動劑尚未獲得我國食品藥品監督管理總局（CFDA）批準用于治療CIT。

TPO是調節巨核細胞增殖成熟和血小板生成的內源性細胞因子，其通過與巨核細胞表面的特異性受體c-mp1結合而發揮生物學作用，在巨核細胞增殖、分化、成熟并產生有功能的血小板過程中起促進作用。目前臨床應用的rh-TPO是利用基因重組技術由中國倉鼠卵巢細胞表達，經提純制成的全長、天然人氨基酸序列的糖基化分子，與內源性TPO具有相似的升高血小板的藥理作用，其循環半衰期為20～40h。目前只有中國批準rh-TPO治療化療誘導的CIT和免疫性血小板減少性紫瘢（ITP）。早期有研究顯示[2]，化療前3周每周單劑量應用rh-TPO，血小板計數在第21天即化療開始前高于基線水平，且血小板計數增加呈劑量相關關系。近年一項Ⅱ期臨床實驗研究顯示[3]，應用rh-TPO預防大劑量阿糖胞苷化療引起的CIT，化療前模式較標準模式血小板減少率更低，血小板輸注更少。本研究中，rh-TPO組較對照組能有效縮短有出血風險的較低血小板持續時間，快速提升血小板至正常范圍。同時觀察到，rh-TPO組較對照組輸注血小板數目更少，應用期間未發生嚴重不良反應。故預防性應用rh-TPO治療CIT是安全有效的。

IL-11是由造血微環境基質細胞和部分間葉細胞產生的多效性細胞因子。IL-11的促造血功能主要表現是直接刺激造血干細胞和巨核系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞分化成熟，促進高倍性巨核細胞生成，增加單個巨核細胞、血小板的產量，從而增加血小板的生成[4]。IL-11刺激巨核細胞生長和血小板生成，并非通過TPO的釋放或協同作用介導，并且與TPO受體無關[5，6]。1991年，IL-11基因被整合到大腸桿菌中表達，生產出rhIL-11并且進入臨床試驗階段，促進巨核細胞和血小板的生成。1997年，美國食品和藥品監督管理局(FDA)正式批準rhIL-11上市，預防CIT的發生。2003年，中國CFDA批準了國產rhIL-11用于化療所致Ⅲ、Ⅳ級CIT的二級預防和有指征治療[7]。臨床研究發現，rhIL-11（50μg·kg-1·d-1）可輕度減輕化療誘發的血小板減少和降低血小板輸注需求[8]，本研究中rhIL-11組較對照組，可縮短CIT持續時間及減少血小板輸注，提示rhIL-11在預防CIT方面同樣有效，與報道相互佐證。

本研究中，實驗組較對照組，在縮短CIT持續時間及減少血小板輸注上有明顯優勢。rh-TPO組在血小板＜30×109/L持續時間，血小板恢復至≥50×109/L所需時間少于rhIL-11組，但差異無統計學意義（P＞0.05），可能與樣本量少有關，應在臨床中進一步觀察。rh-TPO組在血小板恢復至正常范圍所需時間最短，rhIL-11組次之；rh-TPO組輸注血小板數少于rhIL-11組（P=0.057）。以上結果提示rh-TPO組較rh-IL11組，在CIT后恢復血小板至正常范圍及減少血小板輸注上具有一定優勢，與成人研究報道相符[9]。rhIL-11治療血小板減少癥臨床應用中國專家共識指出，rhIL-11主要不良反應為乏力、發熱、水腫、心動過速、短暫貧血及結膜充血等，大多數為輕至中度，停藥后均能迅速消退。相關文獻顯示[10]，rh-TPO的不良反應主要為與注射相關的不良事件，主要包括發熱、乏力、關節肌肉酸痛等。本研究中，與rhIL-11組比較，rh-TPO組不良反應發生率低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。提示兩種藥物在CIT治療中安全可行，rh-TPO似乎更優。

綜上，rh-TPO與rhIL-11均可縮短兒童急性髓系白血病化療后血小板減少時間，減少血小板輸注量，降低不良反應發生率，且rh-TPO更具優勢。