針刺輔助治療慢性心力衰竭療效的Meta分析

陳曉喆，王明珠，符德玉

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病的終末階段，在發達國家發病率達2%，在70歲以上人群中高達10%[1]，《中國心血管病報告2017》顯示現有心力衰竭病人約450萬例，每年新發人數約50萬例[2]，盡管主流治療已極大改善了病人的臨床癥狀，延長了病人壽命，但5年直接致死率仍高達50%，10年死亡率為95.7%[3]，多數心力衰竭病人仍需反復再入院治療[4]，對病人和國家醫療都造成了巨大負擔，尋找一種有效的治療方式迫在眉睫。

CHF在中醫學中可歸屬于“怔忡”“喘證”“痰飲”“水腫”等范疇，《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》認為CHF病機以氣虛為主，常兼有血瘀、水飲、痰濁[5]，中醫學理論中針刺具有調整機體陰陽平衡、行氣利水等功效，正如《千金翼方》言：“凡病皆由氣血壅滯，不得宣通，針以開導之”，多位學者對針刺治療CHF的有效驗案進行了報道總結[6-7]，臨床試驗顯示針刺治療心力衰竭具有提高病人運動耐力、改善病人心臟功能及生活質量等作用[8]。動物實驗進一步驗證了針刺具有緩解交感神經興奮、減少心動過速、改善心臟功能和心肌重構、減少心肌梗死面積等功能[9]。然而，在目前CHF的臨床治療中，針刺作為一種有創治療，機制尚未明確，部分病人依從性較差，臨床推廣尚欠普及。因此，本研究旨在通過Meta分析的方式評估針刺治療心力衰竭的有效性，為進一步進行臨床試驗提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 計算機檢索英文數據庫PubMed、EMbase(OVID)、Cochrane圖書館以及中文數據庫中國知識資源總庫(CNKI)、中國科技期刊數據庫(VIP)、中國學術期刊數據庫(萬方)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索內容為針刺治療CHF的隨機對照試驗(RCT)，檢索時間從建庫至2020年6月1日，同時追蹤檢索納入文獻的參考文獻、灰色文獻，并手工檢索相關期刊，以補充獲取相關文獻，采用主題詞檢索和自由詞檢索相結合。

中文檢索式以CKNI為例：

#1 心衰or心力衰竭or心功能不全

#2 針刺or耳針or溫針灸

#3 #1 and #2

英文檢索式以PubMed為例：

#1 [MeSH]heart failure

#2 heart failure OR cardiac and failure OR myocardial and failure OR heart and decompensation OR CHF OR venricular dysfunction

#3 [MeSH]acupuncture

#4 acupuncture OR acupressure OR electroacupuncture OR acupoint OR needle

#5 (#1 OR #2) AND (#3 OR #4)

1.2 納入標準 ①RCT；②研究對象為CHF病人，性別、種族、國籍、年齡不限；③試驗組使用針刺治療，即滿足以下條件的治療：使用毫針刺入；留針一定時間，包括耳針、溫針灸、撳針等，可聯合使用耳穴、穴位注射、火罐、艾灸等非針刺操作但不能單純使用上述操作；④對照組不使用針灸治療。

1.3 排除標準 ①描述性研究；②動物實驗、臨床經驗、案例分享、綜述；③重復發表文獻；④未描述干預時間。

1.4 文獻篩選和資料提取 由兩名研究人員背對背獨立篩選文獻、提取文獻信息并交叉核對。如果出現分歧則通過討論或由第3方協商完成。文獻篩選時首先排除重復文獻和標題明顯與研究無關的文獻，再進一步閱讀摘要排除不符合納入標準的文獻，最后進行全文閱讀決定納入文獻。對于無法獲取全文的文獻通過郵件、電話聯系原始作者獲取。提取納入文獻的基本資料，主要包括：①納入研究的題目、第一作者、年份；②研究對象的基線特征和干預方式；③研究對象的紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級；④偏倚風險評估；⑤結局指標；⑥不良反應；⑦針刺穴位。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 兩名研究員采用Cochrane 5.1.0手冊推薦的RCT偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。定量資料采用均方差(mean difference，MD)或標準化均方差(standard mean difference，SMD)為效應分析統計量，各效應量均提供其95%置信區間(CI)，二分類變量使用相對危險度(RR)分析其統計量，納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。

1.7 臨床試驗注冊 本項研究已于PROSPERO平臺進行了注冊，注冊號為：CRD42020145857。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 通過檢索數據庫共獲得1 184篇文獻，經過逐層篩選后共納入19篇文獻[10-28]。涉及1 676例病人。檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果 納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 文獻偏倚風險評估結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心力衰竭療效 13項RCT[10-22]報道了心力衰竭有效率，根據異質性檢驗結果應用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組有效率高于對照組[RR=1.19，95%CI(1.13，1.25)，P<0.000 01]。詳見表3。

表3 各結局指標比較的Meta分析結果

2.3.2 LVEF 15項RCT[10-13，16-18，20，22-28]報道了LVEF，根據異質性檢驗結果應用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組LVEF高于對照組[MD=5.54，95%CI(4.21，6.87)，P=0.002]。詳見表3。

2.3.3 6MWD 8項RCT[10，12，16，18，21，23，26，28]報道了6MWD，根據異質性檢驗結果應用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組6MWD大于對照組[MD=39.48，95%CI(25.59，53.38)，P<0.000 01]。詳見表3。

2.3.4 BNP 7項RCT[13，16，19，21，24-25，28]報道了BNP，根據異質性檢驗結果應用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組BNP低于對照組[MD=-171.70，95%CI(-252.97，-90.43)，P<0.000 1]。詳見表3。

2.3.5 MLHFQ評分 6項RCT[10，13，15，21，23，28]報道了MLHFQ評分，根據異質性檢驗結果應用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組MLHFQ評分低于對照組[MD=-11.36，95%CI(-17.51，-5.21)，P=0.000 3]。詳見表3。

2.3.6 E/A 3項RCT[11，17，22]報道了E/A，根據異質性結果應用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組E/A高于對照組[MD=0.14，95%CI(0.10，0.18)，P<0.000 01]。詳見表3。

2.3.7 不良反應 7項RCT[10-11，15，20，23，26-27]報道了不良反應，其中5項RCT[10-11，20，23，26]試驗組、對照組均未見不良反應；1項RCT[27]試驗組未見不良反應，對照組出現血壓下降、心動過速；1項RCT[15]試驗組7例因病情加重、4例因對針刺缺乏了解害怕疼痛不能堅持。

2.4 亞組分析結果

2.4.1 LVEF亞組分析結果 根據納入研究病人的NYHA心功能分級進行亞組分析，結果顯示：心功能Ⅱ級、Ⅲ級亞組各研究間異質性較小，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組LVEF改善優于對照組[MD=3.34，95%CI(2.32，4.37)，P<0.000 01]，但Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級亞組異質性仍然較大。詳見圖2。

圖2 LVEF亞組分析結果

2.4.2 6MWD亞組分析結果 心功能Ⅱ級、Ⅲ級亞組各研究間異質性較小，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組6MWD改善優于對照組[MD=32.30，95%CI(25.85，38.74)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 6MWD亞組分析結果

2.4.3 BNP亞組分析結果 以BNP作為結局指標的所有心功能分級亞組在干預后BNP較對照組均明顯降低，但各研究間異質性仍較大。詳見圖4。

圖4 BNP亞組分析結果

2.4.4 MLHFQ評分亞組分析結果 心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級亞組干預后MLHFQ評分較對照組明顯改善，但各研究間異質性仍較大。詳見圖5。

圖5 MLHFQ評分亞組分析結果

2.5 發表偏倚分析 使用漏斗圖對針刺治療CHF的有效率進行發表偏倚分析，可發現漏斗圖基本對稱，偏倚較小。詳見圖6。

圖6 針刺治療心力衰竭療效的漏斗圖

3 討 論

近年來，針刺輔助治療心血管疾病的療效已逐漸受到肯定，如減輕病人心房顫動復發[29]、緩解陣發性室上性心動過速[30]、抗心絞痛等[31]。本研究通過Meta分析進一步肯定了針刺輔助治療CHF的優越性，相對于傳統西藥治療，聯合使用針刺可改善CHF病人臨床癥狀、提高LVEF、延長6MWD、降低BNP，且無明顯不良反應。

亞組分析結果提示，NYHA分級是針刺治療LVEF及6MWD異質性產生的原因，僅納入NYHA心功能分級Ⅱ級、Ⅲ級病人的針刺治療效果更均一、穩定，而納入NYHA心功能分級Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的臨床試驗針刺療效異質性較大。NYHA心功能分級不僅是對病人臨床癥狀的主觀描述，更與病人預后、住院率密切相關。一項長達37個月的研究顯示，心功能Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級、Ⅳ級病人的全因死亡率分別為36%和42%[32]，從中醫證素的角度分析，NYHA心功能分級Ⅲ級、Ⅳ級的病人中陽虛和水飲證候出現較多，而在心功能Ⅰ級、Ⅱ級的病人中痰濁證候出現較多[33]，提示今后研究中可對不同NYHA心功能分級病人分層研究，制定不同針刺策略，從而提高針刺治療CHF的效果。

此外，本研究對臨床針刺常用穴位進行梳理后發現，內關、神門在CHF的針刺治療中最為常見。內關穴為安神定心之要穴，《備急千金要方》言：“心中暴痛，虛則心煩，惕然不能動……內關主之”，神門穴是手少陰心經的輸穴，在心系疾病中應用廣泛[34]，《醫學入門》言：“神門主驚悸、怔忡”。現有文獻報道針刺內關可通過減輕炎癥反應[35]、抑制交感神經活性[36]，維持氯通道穩態[37]，從而保護心肌細胞；神門穴治療心力衰竭的機制主要包括增強迷走神經興奮、降低心率[38]等，然而目前對二穴聯合針刺治療心力衰竭的機制探索較少，提示在未來動物實驗中可對內關合神門治療心力衰竭的機制進行進一步研究。

本研究仍然存在以下局限性：①文獻納入的地域性較為局限，關于國外針灸應用于心力衰竭研究較少，故只納入了1篇英文文獻。②納入文獻僅1篇設計了假針刺雙盲對照，其余文獻皆未使用盲法，一方面可能由于針刺的雙盲實施難度大，另一方面也反映出在針刺治療中安慰劑效應亦可能作為針刺治療療效的一部分，提示后期實驗可對針刺的雙盲研究進行進一步探索。

綜上所述，現有證據表明針刺可改善CHF病人臨床癥狀，提高LVEF，延長6MWD，降低BNP，且因NYHA心功能分級不同治療效果存在一定差異，仍需進一步探索。