心臟因子與心血管保護(hù)作用及運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究

郝 美 麗

(洛陽師范學(xué)院 體育學(xué)院，河南 洛陽 471934)

《中國心血管病報(bào)告2018》結(jié)果顯示，我國心血管疾病的患病率呈現(xiàn)持續(xù)增長趨勢(shì)，心血管疾病患者人數(shù)約為2.9億，死亡率居于疾病死亡的首位，占40%以上。[1]心血管疾病已經(jīng)成為我國重大公共衛(wèi)生問題，其預(yù)防和治療刻不容緩。研究表明，適宜的運(yùn)動(dòng)可以改善心功能，最終發(fā)揮心血管保護(hù)作用，但其具體機(jī)制仍在不斷探索中。

心臟作為分泌器官，在正常或應(yīng)激的狀態(tài)下可分泌某些細(xì)胞因子，這些因子對(duì)于保護(hù)心臟功能具有重要作用，也可以通過內(nèi)分泌途徑參與遠(yuǎn)隔器官及全身的代謝功能，被稱為“心臟因子”(cardiokines)。研究表明，心臟因子如卵泡抑素樣蛋白1(follistatin-like protein 1，F(xiàn)STL1)、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(neuregulin-1，NRG1)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)、酸性成纖維細(xì)胞生長因子(acidic fibroblast growth factor，F(xiàn)GF1或aFGF)等，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和心肌血管新生，降低心肌纖維化，最終改善心功能，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。適宜運(yùn)動(dòng)可刺激心臟因子的產(chǎn)生和分泌，預(yù)防和治療心血管疾病，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。本文梳理了部分心臟因子對(duì)心血管的保護(hù)作用及運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究進(jìn)展，以期為心血管疾病的臨床和基礎(chǔ)研究提供理論依據(jù)。

一、卵泡抑素樣蛋白1(FSTL1)

FSTL1又稱TSC-36 (TGF-β-stimulated clone 36) 或FRP(follistatin-related protein)，是一種分泌型細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，其結(jié)構(gòu)不僅包含細(xì)胞外鈣結(jié)合域(extracellular calcium-binding ，EC)，還包含卵泡抑素樣結(jié)構(gòu)域(follistatin，F(xiàn)S)，可認(rèn)為其歸屬于兩個(gè)家族。FSTL1最早發(fā)現(xiàn)是在小鼠的成骨細(xì)胞系MC3T3-E1中，后來研究發(fā)現(xiàn)，心臟、骨骼肌、腎臟和肺等均有FSTL1表達(dá)，并發(fā)揮重要作用。

相關(guān)研究表明，心衰病人心肌FSTL1基因和蛋白表達(dá)升高，同時(shí)，血清中FSTL1升高且與左心室肥厚有關(guān)[2-3]，此外，冠狀動(dòng)脈綜合征病人循環(huán)FSTL1水平升高[4-5]。據(jù)此推測(cè)，F(xiàn)STL1也許可作為心臟疾病的生物標(biāo)志物之一。另外，小鼠經(jīng)主動(dòng)脈狹窄(Transverse aortic constriction，TAC)、缺血/再灌注(Ischemia Reperfusion，I/R)和心肌梗死(Myocardial Infarction，MI)等手術(shù)造成病理性心臟損傷后，心臟FSTL1表達(dá)上調(diào)。I/R小鼠靜脈注射FSTL1腺病毒載體后，心肌細(xì)胞凋亡和心肌梗死面積均顯著減少。[6]MI大鼠腹腔注射重組FSTL1蛋白，可激活心肌TGF-β/Smad2/3 信號(hào)通路，促進(jìn)心肌血管新生，改善心功能。[7]此外，F(xiàn)STL1可通過Erk1/2信號(hào)通路促進(jìn)MI早期小鼠心肌成纖維細(xì)胞的激活進(jìn)而抑制心臟破裂[8]，可通過AMPK信號(hào)通路抑制TAC小鼠病理性心肌肥大[9]，可通過AMPK和BMP4信號(hào)通路抑制I/R小鼠心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌的炎癥反應(yīng)和梗死的面積，改善心功能[10]，可刺激MI小鼠心肌細(xì)胞增殖[11]。以上結(jié)果均表明，F(xiàn)STL1可作用于其下游不同信號(hào)通路，發(fā)揮對(duì)病理性心臟的保護(hù)作用，并有可能成為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)之一。

關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體FSTL1表達(dá)的影響，國內(nèi)外研究表明，抗阻運(yùn)動(dòng)可上調(diào)MI大鼠心肌FSTL1蛋白表達(dá)，進(jìn)而激活心肌PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，抑制心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化擴(kuò)大，改善心功能。[12-13]間歇有氧運(yùn)動(dòng)、機(jī)械振動(dòng)訓(xùn)練和抗阻訓(xùn)練三種訓(xùn)練方式均可刺激MI大鼠心肌FSTL1蛋白表達(dá)，促進(jìn)心肌血管新生，減少心肌纖維化，改善心功能，但對(duì)心肌fstl1 mRNA表達(dá)無顯著影響[14]，因此推測(cè)，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心肌FSTL1蛋白表達(dá)的增加，一部分來自心臟，另一部分來自其他組織或器官。運(yùn)動(dòng)作用的直接器官是骨骼肌，骨骼肌被認(rèn)為是分泌樣器官，可以分泌多種細(xì)胞因子。文獻(xiàn)表明，力量訓(xùn)練后骨骼肌fstl1 mRNA表達(dá)增加[15]，自行車運(yùn)動(dòng)1 h后人類循環(huán)FSTL1水平上升[16]，間歇有氧運(yùn)動(dòng)和機(jī)械振動(dòng)訓(xùn)練兩種訓(xùn)練方式均可提高M(jìn)I大鼠骨骼肌和血清中FSTL1蛋白水平[7]。小鼠左股動(dòng)脈損傷后，骨骼肌特異性敲除fstl1后血清中FSTL1水平下降50%，骨骼肌特異性fstl1過表達(dá)后血清中FSTL1水平升高6.9倍。[17]表明，運(yùn)動(dòng)上調(diào)心臟FSTL1蛋白表達(dá)，其中部分來源于骨骼肌。綜上，運(yùn)動(dòng)可直接刺激心臟FSTL1產(chǎn)生，或通過促進(jìn)骨骼肌FSTL1表達(dá)，分泌入血進(jìn)而到達(dá)心臟，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

二、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG1)

NRG1是表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)家族成員之一，其基因位于小鼠和人的8號(hào)染色體上，基因產(chǎn)物被加工成含有EGF樣結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白，分為三個(gè)亞群(I-III)。I型NRG1主要表達(dá)在心內(nèi)膜、神經(jīng)組織和呼吸道以及卵黃囊等胚胎組織中；II型NRG1主要表達(dá)在骨骼肌、神經(jīng)組織、腦垂體以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中；III型NRG1主要分布在神經(jīng)組織，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，心內(nèi)膜中也有微量表達(dá)。此外，心臟中的NRG1由心內(nèi)膜及微血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放表達(dá)，且一般需要通過與其受體ErbBs結(jié)合，激活NRG1/ErbBs信號(hào)通路，發(fā)揮生物學(xué)作用。

研究表明，NRG1可改善心功能，在心臟損傷后的修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，NRG1可減少M(fèi)I、擴(kuò)張性和病毒性心肌病大鼠的心臟病理性變化，改善左心室的功能，提高存活率[18]，可促進(jìn)MI小鼠心肌細(xì)胞增殖，降低心肌纖維化[19]，可上調(diào)心肌肌球蛋白輕鏈激酶和心室肌球蛋白輕鏈2的磷酸化水平，進(jìn)而促進(jìn)肌節(jié)重組，改善心室收縮功能[20]，可抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌纖維化[21]，可激活MI大鼠PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)心肌血管新生，抑制心肌細(xì)胞凋亡[22]，可減弱MI大鼠線粒體功能障礙，恢復(fù)呼吸功能，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌氧化應(yīng)激[23]，可調(diào)節(jié)MI大鼠交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的重構(gòu)，從而使自主神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到新的平衡，減少心臟損傷[24]，最終改善心功能。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，慢性心衰患者連續(xù)注射10天重組人NRG1蛋白，第30天檢測(cè)結(jié)果顯示：左心室功能有所改善，第90天檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)左心室功能進(jìn)一步改善[25]，實(shí)驗(yàn)表明，NRG1注射可使左心室重構(gòu)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。因此推測(cè)，NRG1有可能成為治療心臟疾病的廣譜藥物之一。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，NRG1可作為心血管保護(hù)的重要靶點(diǎn)之一。

文獻(xiàn)表明，運(yùn)動(dòng)可刺激心臟NRG1的表達(dá)，且對(duì)正常和病理性心臟均可產(chǎn)生影響。適宜強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可上調(diào)正常大鼠心臟NRG1表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和血管新生[26]，可上調(diào)MI大鼠心臟NRG1表達(dá)，激活 PI3K/Akt 信號(hào)通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和心肌血管新生，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌纖維化[27-28]，可上調(diào)MI大鼠心肌NRG1蛋白表達(dá)，激活PI3K/Akt-eNOS-PKG-PLN-SERCA2a信號(hào)通路，強(qiáng)化心肌細(xì)胞鈣瞬變和收縮力[29]，改善心功能。以上結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)改善心功能與心臟因子NRG1有關(guān)。

三、白血病抑制因子(LIF)

LIF是由Tomida等于1984年發(fā)現(xiàn)的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，因其可誘導(dǎo)小鼠骨髓樣白血病細(xì)胞分化并抑制增殖，故而得名。人的LIF基因位于第22號(hào)染色體上，而小鼠的LIF基因位于第11號(hào)染色體上。LIF是一種單分子糖蛋白，且為一種多功能蛋白，屬于IL-6家族，在心肌、骨骼肌、平滑肌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝成纖維細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞等均有分布。

LIF在病理性心臟的治療和康復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。相關(guān)文獻(xiàn)表明，MI小鼠肌肉注射LIF cDNA質(zhì)粒后，可抑制缺血區(qū)心肌細(xì)胞凋亡，可誘導(dǎo)心肌新生血管形成，同時(shí)增加細(xì)胞周期中的心肌細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)骨髓細(xì)胞向心臟的動(dòng)員和向心肌細(xì)胞的分化，抑制左心室病理性重構(gòu)和纖維化面積進(jìn)一步擴(kuò)大，改善心功能。[30]LIF通過Ca(2+)的增加激活鈣調(diào)蛋白激酶II和IV及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，進(jìn)而調(diào)控心肌肥厚。[31]MI大鼠梗死邊緣區(qū)注射LIF腺病毒載體6周后，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能。[32]以上結(jié)果表明，心臟因子LIF在心血管疾病保護(hù)中具有較強(qiáng)的應(yīng)用潛力。

目前，關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體LIF表達(dá)影響的相關(guān)研究較少，主要集中在運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌和心臟LIF表達(dá)的作用。研究表明，運(yùn)動(dòng)可上調(diào)正常大鼠骨骼肌LIF蛋白表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞增殖和肥大[33]，可上調(diào)MI大鼠骨骼肌LIF蛋白表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌的細(xì)胞增殖，減少骨骼肌的細(xì)胞凋亡，抑制骨骼肌萎縮[34]。以上文獻(xiàn)表明，LIF對(duì)正常和病理性骨骼肌均發(fā)揮積極作用。文獻(xiàn)表明，間歇運(yùn)動(dòng)可上調(diào)MI大鼠心肌LIF蛋白表達(dá)，進(jìn)而激活STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)MI大鼠心肌血管新生，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌纖維化，改善心肌細(xì)胞的代謝功能，最終改善心功能[35-36]。文獻(xiàn)提示，LIF對(duì)病理性心臟發(fā)揮積極作用。而運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌和心臟LIF蛋白表達(dá)之間是否具有相關(guān)性，運(yùn)動(dòng)是否通過刺激心臟LIF蛋白表達(dá)發(fā)揮其他心血管保護(hù)作用，均有待進(jìn)一步研究。綜上，心臟因子LIF可為心血管疾病患者的運(yùn)動(dòng)康復(fù)篩選提供新的靶點(diǎn)和新的思路。

四、酸性成纖維細(xì)胞生長因子(FGF1)

FGF1是成纖維細(xì)胞生長因子家族典型成員之一，最早是在腦垂體和腦中發(fā)現(xiàn)的。[37]文獻(xiàn)表明， FGF家族成員有廣泛的促有絲分裂和細(xì)胞存活的能力，往往涉及許多生物學(xué)過程，諸如胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長、形態(tài)建成、組織修復(fù)等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，心臟因子FGF1在心血管的保護(hù)中發(fā)揮重要作用。

國內(nèi)外關(guān)于心臟因子FGF1對(duì)病理性心臟保護(hù)作用的研究越來越多。FGF1具有多種生物學(xué)特征，包括促有絲分裂活性[38]、刺激DNA合成以及組織器官發(fā)育和血管發(fā)生等[39]。研究表明，MI和I/R心肌損傷模型中FGF1和FGF2可通過FGFR1發(fā)揮心肌保護(hù)作用[40]。FGF1可通過蛋白激酶C信號(hào)來調(diào)節(jié)心臟發(fā)育[41]，可誘導(dǎo)MI大鼠心肌細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)心肌血管新生，降低纖維化水平，減少心肌瘢痕的形成[42-43]，可抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌血管新生，降低心肌纖維化[44]，改善心功能。另有研究表明，F(xiàn)GF1可通過內(nèi)分泌作用途徑，進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)與p53蛋白相結(jié)合，進(jìn)而抑制p53依賴性的細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞周期的阻滯。[45]FGF1可促進(jìn)I/R豬的心肌血管重建[46]，可激活蛋白激酶C和酪氨酸激酶，抑制I/R小鼠心肌細(xì)胞死亡[47]，改善心功能。因此認(rèn)為，F(xiàn)GF1可通過促進(jìn)心肌細(xì)胞有絲分裂和心肌血管新生，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌纖維化，最終發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

目前，國內(nèi)外關(guān)于運(yùn)動(dòng)通過影響心臟FGF1表達(dá)，發(fā)揮心血管保護(hù)作用的文獻(xiàn)少之又少。有研究表明，間歇運(yùn)動(dòng)可激活FGF1-PI3K-Akt信號(hào)通路，促進(jìn)MI大鼠心肌細(xì)胞增殖，改善心功能。[48]因此，未來對(duì)FGF1在運(yùn)動(dòng)發(fā)揮心血管保護(hù)過程中的作用研究不可忽視。

五、結(jié)語與展望

眾所周知，心血管疾病具有較高的死亡率，并呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，必然是研究的熱點(diǎn)問題之一。研究表明，心臟因子在心血管疾病保護(hù)中發(fā)揮著重要作用(見表1)，可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌血管新生，抑制心臟病理性重塑，改善心功能。且運(yùn)動(dòng)可刺激心臟因子的表達(dá)，最終發(fā)揮心血管保護(hù)作用(見圖1)。因此，心臟因子可作為運(yùn)動(dòng)發(fā)揮預(yù)防和治療作用的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。但心臟因子較多，且在心血管疾病中的具體作用機(jī)制以及運(yùn)動(dòng)干預(yù)作用仍有待進(jìn)一步研究。

表1 心臟因子在心血管中的生物學(xué)功能

圖1 運(yùn)動(dòng)刺激心臟因子產(chǎn)生發(fā)揮心血管保護(hù)作用