重復經顱磁對慢性精神分裂癥患者血清腦源性神經營養因子的影響

熊子珺,蘇 鄒,駱名艷

(1武漢市第二精神病醫院檢驗科,武漢 430000;2武漢市第二精神病醫院精神科)

精神分裂癥(schizophrenia)是一種主觀意識與客觀行為相背離,情感淡漠、認知功能損傷為主要特征的慢性重癥性精神疾病。由于患者無自理性又治愈性差,使得其治療效果不佳且復發率高。重復性經顱磁(rTMS)是利用電磁感應,將不同頻率的磁場序列刺激于大腦皮質,使得皮質神經細胞的膜電位發生改變,從而去極化產生感應電流,影響腦細胞代謝和神經電波傳遞,以此達到對中樞神經系統的治療作用。血清腦源性神經營養因子(BDNF)屬于神經生長因子,可以參與到神經細胞的生長分化、神經元的存活修復。有研究顯示,精神分裂癥患者血清中BDNF水平低于正常的健康人群[1]。所以本研究主要探尋,在利用重復性經顱磁治療慢性精神分裂癥患者時,其血清腦源性神經營養因子濃度是否會發生改變,且是否與治療效果具有相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 對象 收集2019年03月至2019年10月于武漢市武東醫院(武漢第二精神病醫院)進行治療的慢性精神分裂癥患者。

1.1.2 入選標準 ①符合精神分裂DSM-10診斷標準。②所有受試者均通過三級查房確診為精神分裂癥。③排除有癲癇、腦梗等腦類疾病的患者。④未接受心臟搭橋等介入性手術的患者。

1.1.3 分組及其治療 本研究方案經武漢市武東醫院(武漢第二精神病醫院)醫學倫理委員會批準。所有入選對象均簽署知情同意書。利用SPSS17軟件中隨機數字法將入選的患者分為真刺激組(n=43)和偽刺激組(n=43)。經檢驗,兩組患者的年齡、性別、病程差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者均給予帕利哌酮單藥治療;起始劑量為3 mg/d,維持劑量6 mg/d,試驗期間無換藥及不良反應發生。rTMS儀由武漢依瑞德公司生產。刺激部位選擇在左側背外側前額葉皮質(DLPFC)處,真刺激組:刺激頻率為10 Hz,40個刺激序列,每序列2 s,刺激間隔17 s,每次刺激治療20 min,每周5次,共4周;偽刺激組線圈放置于頭皮呈180°夾角,其他參數設定與真刺激組一致。

1.2 方法

1.2.1 血清BNDF水平檢測 清晨6:00-7:00空腹抽取4 ml靜脈血,采用酶聯免疫吸附法(ELSIA法)對兩組患者進行血清BNDF水平檢測。檢測時間為:rTMS治療前,治療2周后,治療4周后3個時間點。

1.2.2 觀察指標 選擇兩名主治以上的精神科醫師參與陽性與陰性癥狀量表(PANSS量表)評分,參加療效評分的精神科醫師不參與實驗設計,并在實驗前對該兩名評分醫師進行量表培訓及一致性檢驗。研究對象的PANSS量表評定均由該2名醫師同時而又獨立地進行,總評分差異<10分,則可認為該分值為有效評分。患者最終PANSS量表得分為2名醫師評定分數的平均值。試驗要求:分別在rTMS治療前、治療2周后、治療4周后這3個時間點用PANSS量表對研究對象進行臨床癥狀評估。

1.3 統計方法

2 結果

2.1 血清BDNF水平

真刺激組、偽刺激組兩組患者在治療前(基線期)、治療2周時血清BDNF水平差異無統計學意義(P>0.05);治療4周后兩組患者血清BDNF水平差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。

2.2 血清BDNF水平重復測量方差分析

血清BDNF水平重復性測量方差分析結果顯示,不同測量時間點(基線期、治療2周、治療4周)與血清BDNF水平具有交互作用,差異有統計學意義(P<0.05),說明血清BDNF水平隨治療時間的變化而變化;另外血清BDNF水平還隨分組的不同而不同(P<0.05,見表2),提示血清BDNF水平的改變為重復性經顱磁治療的干預效果。

2.3 真刺激組、偽刺激組治療效果分析

隨治療時間的增加,兩組血清BDNF濃度隨之升高;且真刺激組的斜率明顯高于偽刺激組(見圖1),說明真刺激組的治療效果優于偽刺激組。

圖1 真刺激組、偽刺激組的血清BDNF濃度線形圖Figure 1 Linear change of serum BDNF concentration in true stimulation group and false stimulation group

2.4 真刺激組、偽刺激組各測量時間點的血清BDNF水平的方差分析

通過各時間點上兩組之間的比較,結果顯示基線期、治療2周后真刺激組與偽刺激組之間差異沒有統計學意義(P>0.05);而治療4周后真刺激組血清BDNF濃度高于偽刺激組,差異有統計學意義(P<0.05,見表3)。

表3 真刺激組、偽刺激組各時間點的血清BDNF的方差分析 (ng/ml)

2.5 PANSS量表評分比較

真刺激組、偽刺激組兩組患者在治療前PANSS量表評分差異無統計學意義(P>0.05,見表4);兩組患者經治療后,對PANSS量表各項減分值進行比較,顯示治療4周后真刺激組的陰性減分值高于偽刺激組,差異有統計學意義(P<0.05,見表5)。

表4 治療前兩組患者PANSS量表各項評分比較

表5 治療前后兩組患者PANSS量表各項減分值比較

2.6 血清BDNF水平與PANSS量表評分相關性分析

通過Pearson相關分析顯示,治療4周后PANSS量表的陰性癥狀的減分值與血清BDNF濃度呈正相關性(r=0.334,P=0.029,見表6)。

表6 真刺激組患者BDNF水平與PANSS得分相關性

3 討論

有研究發現,精神分裂癥患者的大腦會發生異常變化,其中主要的改變是前額葉皮質體積減少,前額葉背外側皮質血流量減少、神經元數量減少及分布失調等[2]。而重復經顱磁(rTMS)可有效地調節腦局部的血流量;控制體內的代謝分泌,影響神經遞質的釋放;改變蛋白基因的表達。rTMS不同的頻率對中樞神經系統(CNS)的作用也不同,高頻(>1 Hz)刺激可以增加局部皮質的興奮性和血流量,相反低頻(<1 Hz)刺激可以降低皮質興奮性和血流量。Ueyama等[3]發現,長時間使用高頻重復性經顱磁治療能顯著增加海馬齒狀回神經再生。另外還有研究[4]發現10 Hz重復性經顱磁刺激作用于左側前額葉可以很好地改善難治性精神分裂癥患者的陰性癥狀,提高左側前額葉和左側丘腦氮乙酰基天門冬氨酸與肌酸的比值,提升神經元功能。所以本研究選擇利用10 Hz的rTMS治療慢性精神分裂癥患者,刺激部位為左側前額葉背外側。通過實驗結果顯示重復性經顱磁對慢性精神分裂癥患者治療是具有改善性作用的,特別是對陰性癥狀的治療有效。這一結論與國內一些相關研究結果基本一致[5-8]。但也有不同結論,孫從從[9]在對50例難治性精神分裂癥患者的研究中發現,重復性經顱磁合并藥物治療對患者的陽性癥狀和陰性癥狀并沒有影響,可能因為其研究對象是難治性,所以造成了結論的不一致。

BDNF是神經生長因子家族成員之一,它能夠促進神經細胞增殖、參與神經元發育并調控其正常的生理功能。尤其是在大腦皮質及海馬中作用更強。異常的BDNF水平會導致神經細胞結構的紊亂,從而破壞皮質聯絡的正常模式,繼而誘導精神分裂癥的發病[10]。還有研究[11]指出,精神分裂癥患者血清BDNF水平較正常人群低,其原因可能是促炎性細胞因子通過絲裂原活化蛋白激酶信號通路,從而抑制BDNF分泌,最終引起神經細胞營養支持障礙。本研究發現經經顱磁治療后真刺激組血清BDNF濃度高于偽刺激組,說明重復性經顱磁對患者產生血清BDNF起到促進作用。可能是由于經顱磁刺激大腦皮質層所產生的感應電流,促進了生長因子增長、提升了神經遞質生物活性,增強了神經系統血流量,使得細胞間相互作用增強,從而導致中樞神經系統內BDNF表達增多[12]。所以經顱磁治療可以升高體內BDNF水平,改善精神癥狀。本研究結論與徐清等[13]的研究基本一致。另外本研究還發現,當重復性經顱磁刺激治療4周后差異才得以顯現出來,提示隨著治療時間周期的延長,患者的BDNF濃度上升趨勢越明顯,說明治療周期設定非常重要。與此結論一致的相關研究很多[14,15],也有出現治療5周后真刺激組和偽刺激組血清BDNF水平才具有顯著差異[16]。BDNF通過觸發信號通路,以促進NSCs的增殖和分化,增加體內抗氧化物質氧化物歧化酶SOD的活性,抑制神經細胞凋亡,它的不足或功能失調可以導致神經細胞無法及時修復[17]。血清BDNF濃度越高預示患者病情有所好轉且預后良好[18]。因此,重復性經顱磁可以有效改善精神分裂癥的陰性癥狀,同時還可提高血清BDNF的水平,且BDNF濃度與陰性癥狀的改善具有相關性。并且還可以通過對患者血清BDNF監控更直觀有效預測疾病的發展方向,評估治療效果。