枳實薤白桂枝湯與他汀類藥物對冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥的二級預防作用探討

李敏， 朱浩， 梅凌， 劉鵬

（1.武漢市中醫醫院心內科，湖北武漢430014；2.武漢市中醫醫院骨傷科，湖北武漢430014）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，其病理生理基礎是冠狀動脈狹窄、供血不足，導致心功能不全和（或）心肌缺血壞死，最終出現心臟功能障礙和（或）發生器質性的病變。穩定型心絞痛是最常見的冠心病心絞痛類型。該病合并高血脂癥具有高發病率和高死亡率的特點。隨著我國老齡化的逐年加劇，冠心病的患病率和病死率近年來居高不下。據統計[1]，具有冠心病心絞痛合并高血脂癥病史的患者，致死率高達70%，且猝死率是無冠心病病史患者的4～7倍，因此，冠心病心絞痛的二級預防尤為重要。目前，冠心病穩定型心絞痛臨床治療以改變生活習慣、藥物治療及血運重建為主，但存在病程長、療效局限、副作用大以及復發率高等不足。目前普遍認為，高血脂是冠心病心絞痛主要的發生發展因素，因此，冠心病的二級預防以降血脂最為關鍵。他汀類藥物降血脂療效確切，是目前最有效的降脂藥物，不僅能強效地降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，而且能一定程度上降低甘油三酯（TG）水平，同時還能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，故他汀類藥物是指南推薦的首選降脂藥物[2-4]。他汀類藥物早期應用于冠心病心絞痛合并高血脂癥的治療，能夠抑制血管內皮的炎癥反應，穩定粥樣斑塊，改善血管內皮功能，發揮抗炎、抗血栓及延緩動脈粥樣硬化進程等作用，但也有一定的副作用。其副作用的大小與服用劑量密切相關，當服用劑量增至40 mg甚至80 mg時，就有可能發生以轉氨酶升高為特征的肝損害和以肌酸激酶升高為特征的橫紋肌溶解[5-8]。而中醫藥在治療冠心病心絞痛合并高血脂癥方面具有一定優勢。

冠心病屬于中醫的“胸痹”范疇，祖國醫學認為，“痰、濕、瘀”是冠心病的主要病理因素，且臨床以痰濕互結最為常見。胸痹的病名首見于《靈樞·本藏》，而《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》對胸痹的臨床表現有了較為詳盡的描述，提出：“胸痹之為病，喘息咳唾，胸背痛”，并指出以“瓜蔞薤白白酒湯”為主方進行治療。我們在臨床中發現，在使用他汀類藥物治療冠心病心絞痛合并高血脂癥患者時，配伍以薤白湯加減化裁而來的，具有通陽散結、祛痰下氣功效的枳實薤白桂枝湯，療效更加確切，可達到協同增效的目的，同時可降低他汀類藥物對肝臟的損害，進而能顯著提高冠心病穩定型心絞痛患者的總體生存率。采用中西醫聯合用藥，可揚長避短，達到良好的治療效果。基于此，本研究進一步采用隨機對照試驗方法，以客觀評價枳實薤白桂枝湯與阿托伐他汀聯合對冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥的二級預防作用，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年6月至2019年4月武漢市中醫醫院收治的明確診斷為冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥的70例患者作為研究對象，其中男41例，女29例。采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各35例。本研究符合醫學倫理學要求并通過武漢市中醫醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準冠心病穩定型心絞痛的診斷參照中華醫學會心血管分會發布的《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》[9]。高血脂癥的診斷參照《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[10]中的相關標準。

1.2.2 中醫診斷標準依據2017年8月24日正式發布的中華中醫藥學會團體標準《冠心病痰濕證臨床診斷標準》[11]，該標準包括2項主要指標（3分/項），即胸悶、脈濡或滑；3項次要指標（2分/項），即苔膩、苔滑、舌胖邊有齒；8項其他指標（1分/項），即肢體困重、口黏、體胖、大便黏滯、脘腹痞滿、面色晦濁、嗜睡、納呆。符合現代醫學冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥診斷標準，且上述指標累計賦分≥6分者即可診斷為冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證。

1.3 納入標準①經二級以上醫院診斷為冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥，至少有半年及以上病史；②按照美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協會（AHA）診斷標準，經冠狀動脈造影或冠脈CT檢查證實至少一支冠狀動脈狹窄＞50%；③血脂紊亂：空腹血甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L，及（或）空腹血高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜0.9 mmol/L（男）或＜1.0 mmol/L（女），及（或）總膽固醇（TC）＞5.4 mmol/L，及（或）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）＞3.3 mmol/L；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①急性心肌梗死、勞力性心絞痛的患者；②合并感染性疾病和炎癥性疾病的患者；③合并嚴重的肝、腎功能異常的患者；④合并嚴重心力衰竭的患者；⑤合并惡性腫瘤及血液系統疾病的患者；⑥1年內死亡的患者；⑦對他汀類藥物過敏或有嚴重反應的患者；⑧未按規定用藥，或中途退出，資料不全，無法對其療效進行判斷的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組給予西醫常規口服阿托伐他汀的二級預防治療。用法：患者于晚餐時口服阿托伐他汀鈣片（生產廠家：Pfizer Pharmaceuticals LLC；批準文號：國藥準字J20170129；規格：20 mg×7片），每次20 mg，每天1次，連續治療4周。

1.5.2 治療組在對照組基礎上聯合枳實薤白桂枝湯治療。方藥組成：枳實12 g、厚樸12 g、薤白9 g、桂枝3 g、瓜蔞12 g。上述中藥均由武漢市中醫醫院中藥房提供。每天1劑，水煎2次，共煎取400 mL，分早晚2次服用，每次200 mL，連續治療4周。

1.6 觀察指標及療效判定標準

1.6.1 血脂指標檢測觀察2組患者治療前后外周血血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等的變化情況。上述血脂指標的檢測由武漢市中醫醫院檢驗科統一完成。

1.6.2 療效判定標準參考中華中醫藥學會團體標準《冠心病痰濕證臨床診斷標準》[11]，以胸悶為臨床主要指標，以舌苔膩為臨床次要指標擬定冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證的療效判定標準。①臨床治愈：胸悶、舌苔膩等癥狀和體征基本消失；②有效：胸悶、舌苔膩等癥狀和體征明顯改善；③無效：胸悶、舌苔膩等癥狀和體征無明顯改善甚或加重。總有效率＝（治愈例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.7 統計方法采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2組患者均無脫落剔除病例，均能完成全部療程的治療。對照組35例患者中，男21例，女14例；年齡60～75歲，平均年齡（65.13±8.78）歲。治療組35例患者中，男20例，女15例；年齡58～77歲，平均年齡（64.61±8.48）歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后血脂水平比較表1結果顯示：治療前，2組患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的TC、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低，HDL-C水平均較治療前明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），且治療組的TC、TG、LDL-C水平明顯低于對照組，HDL-C水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證患者治療前后血脂水平比較Table 1 Comparison of blood lipid levels in the two groups of stable angina pectoris patients of coronary heart disease complicated with hyperlipidemia and differentiated as phlegm-damp syndrome （±s，mmol·L-1）

表1 2組冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證患者治療前后血脂水平比較Table 1 Comparison of blood lipid levels in the two groups of stable angina pectoris patients of coronary heart disease complicated with hyperlipidemia and differentiated as phlegm-damp syndrome （±s，mmol·L-1）

①P＜0.05，治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.3 2組患者臨床療效比較表2結果顯示：經二級預防治療4周后，治療組的總有效率為85.71%（30/35），對照組為57.14%（20/35）；組間比較，治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical effiacy in the two groups of stable angina pectoris patients of coronary heart disease complicated with hyperlipidemia and differentiated as phlegm-damp syndrome[例（%）]

3 討論

枳實薤白桂枝湯臨床上常用于治療胸痹。其中，薤白合瓜蔞宣陽寬胸、滌痰散結，以開胸中痰結；枳實合厚樸下氣、消痞除滿；桂枝通陽降逆，助薤白、瓜蔞通陽散結之功；五藥聯用，共奏通陽散結、祛痰下氣之功效，使胸陽得復、陰寒得消、痰結得散而諸癥自除。現代研究[12-13]證實，枳實薤白桂枝湯方中薤白、瓜蔞和桂枝可擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，其中桂枝還有增強心肌收縮的作用，而枳實聯合厚樸可改善冠心病心絞痛合并高血脂癥患者的心功能，并有較好的抗血栓形成作用。亦有研究[14-17]表明，枳實薤白桂枝湯在發生心肌缺血再灌注損傷時能產生心肌保護作用，降低缺血再灌注后心肌組織的細胞凋亡率，改善缺血再灌注后的心肌細胞病理損傷以及減輕心肌的過氧化損傷作用。血脂異常引發的冠心病心絞痛合并高血脂癥，多屬痰濕互結證之胸痹，中醫臨床常通過溫陽散寒、祛濕化痰的方法祛除致病因素和病理產物，因此，臨證單獨應用枳實薤白桂枝湯即具有很好的治療效果。夏寒星等[18]研究表明，枳實薤白桂枝湯能夠降血脂，可明顯降低高脂血癥大鼠的TC、TG和LDL-C含量。

目前臨床降血脂多以他汀類藥物為主，尤其是阿托伐他汀的療效更佳、應用更廣。研究[19-20]表明，阿托伐他汀能夠顯著降低血漿中的血管內皮生長因子A（VEGF-A）水平，且對脂肪組織和血管形成均有一定的影響作用，因此，臨床多將其作為降脂的首選藥，但缺點在于本藥在服用過程中對肝臟有一定的損傷作用。造成這種結果的關鍵是其代謝途徑，通常其在肝臟和腸道中被CYP3A4代謝，并通過OATP1B1轉運蛋白消除。研究[21-22]發現，冠心病心絞痛合并高血脂癥患者肝臟CYP3A4易被破壞，阿托伐他汀曲線下的血漿面積增加高達3.3倍，從而發生肝毒性和肌炎，故單純長期使用阿托伐他汀利弊共存。綜合考慮，中西藥聯用對冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥二級預防意義重大，中西醫結合可利用枳實薤白桂枝湯經腸道吸收的特性，以補充阿托伐他汀在肝臟和腸道代謝過程中的不完全性，從而達到在降低肝毒性的同時發揮最佳治療作用的目的。

本研究結果顯示，經治療4周后，治療組的總有效率高達85.71%，而對照組僅有57.14%，組間比較，治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明兩藥聯用的療效明顯優于單用阿托伐他汀。同時，本研究結果還顯示，治療后，2組患者的TC、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低，HDL-C水平均較治療前明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），且治療組的TC、TG、LDL-C水平明顯低于對照組，HDL-C水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明枳實薤白桂枝湯聯合他汀類藥在冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥患者的二級預防中對血脂水平的改善作用明顯優于單純使用他汀類藥物。

綜上所述，枳實薤白桂枝湯與阿托伐他汀聯合應用在冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥痰濕證患者的二級預防中療效確切，其療效優于單純阿托伐他汀口服治療。該結果可為枳實薤白桂枝湯與他汀類藥物聯合應用于冠心病穩定型心絞痛合并高血脂癥患者的二級預防提供臨床依據。