補腎助陽藥天癸口服液的藥效及安全性研究

岳景茁

(內蒙古蒙藥股份有限公司，內蒙古自治區 通遼 028000)

天癸口服液(原名強精寶口服液)是由內蒙古蒙藥股份有限公司(原內蒙古自治區蒙藥制藥廠)研發的補腎助陽類中藥產品，其功能主治為“補腎助陽，益氣填精，強筋壯骨。用于腎陽虛，腎氣不足所致的腰膝酸痛，畏寒肢冷，頭暈眼花，神疲乏力等癥?！?/p>

該產品在一九九二年經內蒙古衛生廳以內衛藥審字(1992)第14號文批準同意生產，于2002年獲得國家批準文號。

1 命名及處方依據

天癸[1]：“天癸”一詞，首見于《素問·上古天真論》，女子以七為度，男子以八為度，對生命的各個階段做出細致解讀，《素問》雖提出“天癸”，但未細述其概念，后世醫家在此基礎上形成了對天癸的諸多認識，如女精學說、男精女血說，天一生水說等?，F普遍認為天癸乃腎中精氣充盛所產生的具有促進生殖功能萌發、成熟、旺盛的精微物質。天癸口服液具有益氣填精，強筋壯骨的功效，劑型為口服液，所以稱“天癸”口服液。

中醫理論認為：人體之氣是不斷運行著的輕微物質，流動于全身，推動和激發著人體內的各種生理活動，血液是運行于脈中的營養物質，以營養和濡潤周身臟腑組織器官。但五臟相關，氣血同源，陰陽互根，在病理上往往相互影響，彼此轉變。腎為先天之本，腎中陽氣有沉煦一身陽氣的作用，腎陽虛癥見腰膝酸軟，陽萎，滑精，畏寒肢冷，脈沉細；本方組合就是針對上述癥狀，通過壯陽補氣，養血而達到強精養身的目的。

方中采用黃芪以大補脾腎之氣，升陽固表，再加入人參大補元氣，回陽固脫，氣生則血行，而達到養氣養血之效。再輔以壯陽益精的枸杞子、韭菜子、淫羊藿、巴戟天等澀精、養肝明目、溫養補腎；動物類藥壯陽益精，鹿茸補陰養血，龜甲膠滋陰養血。以上諸藥合用，即可達陰中求陽，陽旺生血的目的。本方補氣生血，以血養氣，以氣充精進而達到生血旺盛，合奏補腎壯陽，益氣強精之功效。

2 藥效學研究

2.1 對小鼠性機能的影響

實驗方法：本實驗參照佐藤倜等的方法[2]，選用體重20～24克的雄性小白鼠，放入溫度為20～22℃，深度為20厘米的恒溫水槽中，非荷重游泳。選出游泳時間超過30分鐘的小白鼠50只。將50只雄性小鼠分成五組，每組10只，陰性對照組給以生理鹽水20mL/kg，陽性對照組給以男寶水溶液(15%)20mL/kg，三個試驗組分別給以天癸口服液40、20、5mL/kg，每日上午八時一次灌胃給藥。于預選分組次日開始給藥，每次給藥后，使小白鼠游泳30分鐘，連續5日。另取體重20～24克的雌性小鼠50只單獨飼養備用。雄性小白鼠于末次游泳后休息60分鐘，然后雌雄鼠各一只分別同槽，觀察各組10分鐘內性交行為發生率，性交行為以騎跨動作的出現為指標，同一鼠出現性交行為一次以上者以一次計。

結果：實驗結果如表1所示。

表1 性行為發生率

天癸口服液大劑量及男寶組小鼠性行為發生率顯著高于鹽水對照組。

2.2 天癸口服液對雄性小白鼠器官重量的影響

方法[3]將體重18～22克的雄性小白鼠50只隨機分成五組，每組10只，陰性對照組經口給以生理鹽水20mL/kg，陽性對照組經口給以男寶水溶液(15%)20mL/kg，三個實驗組分別經口給以天癸口服液40、20、5mL/kg，每日給藥一次，連續10日。末次給藥后24小時將動物斷頭處死剝離睪丸及前列腺稱重。動物處死前稱量體重。

結果：如表2所示。

表2 藥物對性器官及體重的影響

連續給藥10日各組體重均有增加，但組間無顯著性差異。天癸口服液大、中劑量組(40、20mg/kg)及男寶組小鼠的睪丸、前列腺重量顯著高于鹽水組(P<0.05或0.01)。

2.3 天癸口服液對睪丸、肝臟、脾臟DNA合成的影響

將體重18—22克的雄性小鼠50只隨機分成五組，每組10只。各組給藥方法及劑量同2.2。連續給藥14天，末次給藥前12小時禁食，給藥后1小時按10uci/只，劑量腹腔注射H-TDR，摻入10小時后脫頸椎處死動物，取出睪丸，肝臟及脾臟，每100毫克組織加入2mL生理鹽水制成勻漿。取0.5mL勻漿經微孔濾膜減壓抽濾，再經三氯醋酸固定，無水乙醇脫色后，將膜片在80℃條件下經15分鐘烘干，置入閃爍瓶內并加定量閃爍液，用FJ-2101型雙道液體閃爍儀測定CPN值。

結果：如表3所示。

表3 藥物對DNA合成的影響

由表3可見天癸口服液大劑量組及男寶組的睪丸、肝、脾的DNA合成顯著增多(P<0.01)，天癸口服液中劑量組對肝臟DNA合成亦呈促進作用(P<0.05)。

討論：天癸口服液對疲勞應激小鼠增加其性行為頻度。連續給藥10日可致小鼠性器官睪丸從前列腺重量增加。同位素摻入實驗證明本藥可促進肝、脾及睪丸的DNA合成，因之可能促進這些器官的蛋白質合成，這一結果同本藥慢性毒性實驗中大劑量組體重有增加傾向是一致的。根據上述實驗結果可認為天癸口服液對小鼠有促進性功能及性器官發育的作用，并有促進脾等器官的DNA及蛋白質合成的作用。

3 安全性研究

3.1 急性毒性實驗

實驗方法：用昆明種小白鼠20只，雄雌各半，體重18～22克。經灌胃給予天癸口服液50mL/kg/次，每八小時給藥一次，每鼠共給藥三次。連續觀察7天。

實驗結果：給藥后7天中無一例死亡，攝食、攝水、自發活動等未見異常。天癸口服液的LD50>50mL/kg(4)，此劑量為人用一次劑量的250倍。

3.2 長期毒性實驗

實驗方法：以大白鼠及犬為長期毒性實驗動物。

大白鼠80只，隨機分成四組，每組20只，雌雄各半。飼養一周后開始給藥。對照組灌胃給予生理鹽水10mL/kg。三個試驗組分別灌胃給以天癸口服液20、10、5mL/kg，每日一次，連續給藥84天。

投藥期間每日觀察動物的一般狀態。每兩周測體重及攝食量一次。于給藥前及停藥后各組采集5只大鼠的犬的尿量，測定容量并作尿常規檢查。各鼠于給藥前加停藥后各尾靜脈采血一次，測紅白血球總數及谷丙轉氨酶(金氏直接法)及尿素氮(二乙酰一肟法)。停藥采血后斷頭處死，解剖并進行肉眼觀察，測定心、肝、肺、腎、睪丸及子宮的重量后將上述臟器用10%Formalin液固定作病理組織學檢查。

將12匹犬分為三組，每組四匹，雌雄各半一組為對照，不投藥。另兩組經口給予天癸口服液5mL/kg及2.5mL/kg，每日一次，連續84天。給藥后每兩周測體重一次。給藥前、停藥后各經腿部靜脈采血一次，測定紅白血球、谷丙轉氨酶及尿素氮(方法同前)。停藥當日采血處死動物，進行犬體解剖檢查。將心、肺、肝、腎、睪丸及子宮稱重并取樣以10%Formalin固定做病理學檢查。

實驗結果：

(1)大白鼠長期毒性實驗結果

給藥過程中各組大鼠一般狀態無明顯變化。給藥第四及第六周中劑量組和對照組各有一雌鼠死亡，經過解剖認為系灌胃不當所致，與藥物無關。各給藥組及對照組之間的體重變化及攝食量無顯著性差異(圖1)，但大劑量組有增重傾向。

圖1 各組體重變化及攝食量對比圖

紅、白血球總數給藥前后就各組之間無顯著性差異(表4)。

表4 紅、白血球總數的變化

各組給藥組夜間12小時尿量與對照組間無顯著性差異，尿常規檢查未見異常變化。

血液谷丙轉氨酶及尿素氮測定給藥前后及各組間無顯著性差異(表5)。

表5 血液生化檢查結果

各組大鼠處死后解剖肉眼觀察未見異常。大劑量組雄性大鼠睪丸重量增加，其他臟器重量各組間無明顯差異(表6)。

表6 主要臟器重量(g/100g體重)

病理組織學檢查，上述臟器未見與藥物作用有關的病理性改變。

(2)犬長期毒性實驗結果

各犬一般狀態未見異常。體重均有所增加，但組間變化不顯著。

紅、白血球總數給藥前后及各組間均無顯著性差異(表7)。

表7 犬的紅、白血球總數

血液谷丙轉氨酶及尿素氮給藥前后亦無顯著性變化(表8)。

表8 犬血液生化學檢驗結果

處死后解剖肉眼觀察主要臟器未見異常心、肺、肝、腎、睪丸及子宮重量各組間無顯著差異(表9)。27.05±2.94。

表9 犬的主要臟器重量(g/kg體重)

以上臟器病理切片鏡檢，未見與藥物作用有關的病理性變化。

長期毒性實驗結果分析：經口給以天癸口服液對大鼠及犬進行12周長期毒性實驗，大鼠的每日一次劑量為5、10、20mL/kg，犬的每日一次劑量為2.5及5mL/kg，大白鼠及犬的一次劑量的大劑量分別為成人一次劑量的100及25倍。用藥過程中一般狀態，體重，攝食量、血象、肝腎功能及主要臟器病理學檢查均未見與藥物作用有關的中毒性變化。大鼠大劑量組睪丸增重，但無病理組織學變化，故可認為系該藥藥效學藥理作用所致，并非病理性變化。

3.3 毒理學研究結論

通過天癸口服液的急性毒性實驗及長期毒性實驗結果認為，該藥毒性甚小，推測臨床用藥的安全性較大。