Xelox方案術后化療Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者臨床預后的列線圖預測模型構建

陳志良 黃劍飛 應曉江 王奇 孫強

2017年《中國腫瘤的現狀和趨勢》報告結直腸癌位居我國癌癥發病率的第五位，占癌癥發病人口的6.79%。目前結直腸癌主要的治療方法為手術治療，同時輔以術前和（或）術后輔助治療、靶向治療等多種治療模式［1］。Xelox化療方案是目前臨床最常用的化療方案之一［2］。由于結直腸癌患者個體預后差異較大，如通過相應臨床指標，對患者預后影響因素做出評估，并能預測患者的臨床預后，有助于明確患者個體危險分層，從而合理選擇治療方式［3］。列線圖預測模型可以對統計模型計算出的各影響因素給予評分，通過計算得到個體發病風險的總分，繼而達到預測發病風險的目的。因此，本研究收集多中心臨床數據，并納入前期檢測的癌胚抗原（CEA）水平、基質金屬蛋白酶-7（MMP-7）水平、血管內皮生長因子（VEGF）水平等指標，建立Xelox方案術后化療Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者的列線圖模型，與實際情況擬合較好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月至2016年1月紹興市人民醫院及海軍軍醫大學附屬長征醫院收治的1625例Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者臨床資料作為訓練數據集。納入標準：年齡≥18歲；原發腫瘤，發病部位為結腸；病理診斷為腺癌；患者已接受原發灶手術治療，并采用Xelox化療方案。排除標準：臨床相關數據錄入不全者，包括年齡、性別、腫瘤分期與分級、實驗室檢查結果和隨訪資料等數據。最終篩選出訓練數據集患者1210例。同時，收集2015年6月至2017年6月行結腸癌手術的Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者548例為驗證數據集，所有患者臨床信息完整，采取與訓練數據集患者相同的納入排除標準。

1.2 方法 （1）數據收集：訓練數據集和驗證數據集患者皆收集詳細臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤分期、細胞分化情況、神經侵犯情況、淋巴結清掃、化療劑量、化療療程、新輔助治療、隨訪方式、血清CEA、MMP-7、VEGF等數據。（2）隨訪：訓練集中患者隨訪資料齊全，對驗證集中所有患者皆進行為期3年的隨訪。第1年隨訪1次/月，第2年隨訪1次/3個月，第3年隨訪1次/6個月，主要通過醫師面對面訪問或電話聯系獲取患者隨訪資料。如未能聯系到患者，則通過聯系患者家屬或社區醫師獲取相關信息。每例患者建立隨訪日志，記錄患者出院后的預后情況。根據隨訪結果，計算患者的總生存期（OS），OS定義為確診至患者死亡或者隨訪結束時間。隨訪截止日期為2020年6月30日。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0和R3.6.2軟件。計數資料用n（%）表示，兩組比較采用卡方檢驗。單因素分析采用log-rank 2檢驗，多因素分析中采用逐步法篩選變量，篩選出的各變量采用Nomogram列線圖建立預測模型，通過C-index和校正曲線對模型進行驗證。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料 訓練數據集共納入1210例患者，其中男703例，女507例，平均年齡（64.7±8.9）歲，Ⅱ期患者144例，Ⅲ期1066例，平均隨訪時間30.3（1272）個月，截止隨訪結束，共復發333例，死亡169例，OS為38.4（1072）個月。驗證數據集共納入548例患者，其中男309例，女239例，平均年齡（65.2±8.5）歲，Ⅱ期患者44例，Ⅲ期504例，隨訪時間27.4（1260）個月，截止隨訪結束，共復發124例，死亡61例，OS為39.8（1260）個月。見表1。

表1 患者基線數據的比較［n（%）］

2.2 獨立預測因子 單因素Cox回歸分析結果表明，患者年齡、細胞分化程度、腫瘤部位、神經侵犯、腫瘤T和N分期、淋巴結清掃數目、CEA水平、MMP-7水平、VEGF水平、新輔助化療、Xelox方案化療周期是患者OS的影響因素（P<0.05）。將單因素分析中有統計學意義的變量帶入Cox多因素回歸分析，結果表明上述變量均為影響患者OS的獨立預后因素，均納入列線圖預測模型（P<0.05）。見表2。

表2 （續）

表2 訓練數據集中結腸癌患者OS的影響因素分析

2.3 列線圖預測模型建立和驗證 根據Cox回歸分析的結果，得出11個變量是Xelox化療方案結腸癌患者手術預后的影響因素，建立列線圖預測模型，通過列線圖預測模型進行個體化的風險評分，并預測患者1年和3年的OS。見圖1。通過C-index評價模型，訓練數據集和驗證數據集C-index分別為0.792和0.753。均大于美國癌癥聯合委員會發布的第7版TNM系統（訓練數據集C-index=0.728，驗證數據集C-index=0.734）。表明模型的預測能力較為精準。同時，繪制校正曲線，以模型預測的生存率作為橫坐標，實際存活狀態作為縱坐標。結果表明，預測模型的預測結果與實際情況擬合較好，表明預測模型具有較好的區分度和準確度。見圖2、3。

圖1 訓練數據集結癌患者1年和3年OS的列線圖

圖2 預測模型與患者實際生存率對比曲線（OS終點）

圖3 預測模型與TNM分期預測價值ROC曲線

3 討論

結直癌是目前臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，病死率較高，預后情況較差，手術治療是目前臨床公認的唯一可能治愈手段［4］。在接受手術治療后的結直腸患者，常采取化療方案，進行綜合性治療。但由于結直腸癌患者常具有消化功能障礙，體質明顯較弱，這些因素均是化療不耐受的影響因素，因此選擇合適的化療方案顯得十分必要。Xelox化療方案采用奧沙利鉑注射加希羅達口服的化療方式，是目前NCCN指南中推薦的結直腸癌一線化療方案，因其療效確切、操作簡便，臨床上作為主要的結直腸癌患者術后輔助化療方案［5］。然而，仍有將近50%的患者會在術后不同時間出現復發和轉移，預后不理想［6］。因此，尋找合適的指標，通過構建相應的統計模型預測患者的臨床預后，將有利于臨床醫師對患者做出個體化的評估，并及時改變治療方案，從而有效改善患者預后。

本研究結果表明，患者年齡、細胞分化程度、腫瘤部位、神經侵犯、腫瘤T和N分期、淋巴結清掃數目、CEA水平、MMP-7水平、VEGF水平、新輔助化療、Xelox方案化療周期是Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者OS的影響因素。年齡是所有影響因素的對預后影響最大的指標，年齡越大，患者的預后情況越差。因此，對于年齡較大的患者，采取手術治療的收益是否顯著，需要臨床醫師結合實際情況個體化分析［7］。對于老年耐受性較差的患者，可能存在術后收益小于風險的情況。同時，淋巴結清掃數目作為患者預后的影響因素，建議臨床醫師在對患者進行淋巴結清掃時，可以適當增加數目［8］。細胞分化、腫瘤部位、神經侵犯、腫瘤的分期、新輔助化療、Xelox方案化療周期作為預后影響因素，與以往研究結果保持一致［9-11］。將CEA、MMP-7和VEGF作為影響因素納入模型進行分析，結果表明三者皆為患者預后的獨立影響因素。CEA作為一種消化系統的蛋白多糖化合物，是常見的腫瘤標志物之一，其與結直腸癌患者的預后相關性已得到廣泛證實［12］。MMP-7是消化系統腫瘤疾病中常見的高表達指標，與腫瘤的進展情況、侵襲能力和惡性程度密切相關［13-14］。VEGF是腫瘤血管生長的重要調節因子，已有研究表明，其與腫瘤細胞的增殖、遷移和血管的構建密切相關，并且具有較高的特異性，是結腸癌患者預后的可靠預測指標［15］。同時，有研究表明，MMP-7和VEGF水平的增高與奧沙利鉑抵抗具有相關性，可以作為以奧沙利鉑為基礎的化療療效預測指標［16-17］。通過多因素分析中篩選出的各變量采用Nomogram列線圖建立預測模型，能得到個體預后的預計值。經驗證，模型的區分度和準確性皆良好，具有一定的推廣意義。同時，本研究將建立的列線圖模型與美國癌癥聯合委員會發布的第7版TNM系統相比，訓練數據集和驗證數據集皆表現出更加優異的預測能力。同時，通過校準曲線的可視化分析，訓練數據集的預測情況與實際情況擬合較好，而驗證數據集的擬合出現一定偏差。可能與驗證數據集的樣本量不足、人種差異和變量選擇時出現的偏倚。