骨密度值與唑來膦酸注射液副反應發熱相關性分析

應濤

骨質疏松癥是最常見的骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病［1］。流行病學表明［2］，骨質疏松癥的發生率與年齡增長呈正相關：>60歲人群骨質疏松癥患病率為36.37%；其中女性占21.46%。唑來膦酸作為焦磷酸鹽的穩定類似物，能夠特異性結合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收，具有良好的安全性和耐受性，但仍時有不良反應發生［3］。臨床觀察發現，骨密度低的患者具有發熱率低、不良反應少等情況。本文探討老年患者應用唑來膦酸出現發熱反應與骨密度的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月至2019 年7月本院接受唑來膦酸治療骨質疏松癥患者128例。納入標準：符合骨質疏松診斷指南標準：骨密度T值≤-2.5。排除標準［4-5］：①房顫；②代謝性骨病；③嚴重肝腎疾病；④低鈣血癥；⑤1個月內發熱和/或病毒或細菌感染病史；⑥骨折急性期（3個月內）。

1.2 方法 應用雙能X線檢測骨密度，骨密度T值≤-4.5為A組；-4.5

1.3 觀察指標 比較患者年齡、身體質量指數（BMI）、肌酐清除率（Ccr）、血清鈣值、血磷濃度。用藥后連續3天記錄體溫、有無不良反應及相關癥狀、程度、持續時間、緩解情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件。計量資料以（±s）表示。采用Shapiro-Wilk檢驗和方差齊性檢驗檢測樣本正態性和方差齊性，滿足正態性和方差齊性用單因素方差分析，多重比較采用LSD法；若不符合方差齊性，則采用Welch檢驗，多重比較采用Tamhane T2；不滿足正態性時用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況及不良反應發生率 發生不良反應者95例（74.22%），主要有發熱、關節疼痛及胃腸道反應。發熱口腔溫度≥37.3 ℃54例（42.19%），其中低熱37.3℃~38℃ 28例（21.88%），中等熱度38.1℃~39℃24例（18.75%），高熱39.1~41℃2例（1.56%）。關節疼痛（包括肌肉、關節疼痛） 61例（47.65%）。胃腸道反應2例（1.56%）。所有發熱均在輸液后1~3天內出現，嚴重程度大部分為輕到中度，對于體溫>38 ℃的患者給予給予吲哚美辛栓0.1 g納肛處理。觀察期間有1例患者出現嚴重發熱及胃腸反應（予以吲哚美辛栓、加大補液量，甲氧氯普胺、奧美拉唑等對癥治療）。

2.2 兩組各指標比較 見表1、2。

表1 兩組各項指標比較

表2 兩組發熱情況比較（n）

3 討論

隨著人口老齡化的加速，骨質疏松患者總體呈上升趨勢，安全有效、依耐性好的治療方式是現今患者的訴求。唑來膦酸屬于第三代治療原發性骨質疏松雙膦酸鹽制劑，1年1次靜脈輸注唑來膦酸，連續治療3年可提升全身骨密度，顯著減少骨折的發生率［6］，其作用靶點為抑制甲羥戊酸途徑中的法尼基焦磷酸合成酶（FPPS），抑制破骨細胞活性，從而減少骨吸收，降低椎體和髖部骨折風險［7］。

本資料結果顯示，靜脈滴注唑來膦酸不良反應95例，主要不良反應有發熱、關節疼痛及胃腸道反應，其中1例患者出現嚴重發熱及胃腸反應，其他患者在觀察期內無任何嚴重不良事件發生，與RUZA等［3］研究基本一致。其通過抑制FPP合成酶而導致異戊烯基二磷酸和二甲基丙烯二磷酸在細胞內的累積，從而間接激活γδT細胞增殖、活化，釋放IL-6及TNF-α，致使機體體溫升高［3］。發熱是唑來膦酸治療骨質疏松最常見的不良反應，本資料顯示，發熱總體發生率為42.19%，其中低熱發生率21.88%，中等熱度18.75%，高熱1.56%。關節疼痛（包括肌肉、關節疼痛） 發生率47.65%，給予吲哚美辛后可取得良好效果。致熱因素（唑來膦酸）可刺激中性粒細胞產生與釋放內熱源（IL-1β、IL-6、干擾素、腫瘤壞死因子等），內熱源進入中樞促進PGE2的合成與釋放，PGE2再作用于體溫調節中樞致產熱增加，散熱減少，引發發熱及炎癥反應，吲哚美辛屬于非甾體抗炎鎮痛類藥物是環氧化酶抑制劑（Cox-1和Cox-2），可以抑制中樞PG合成酶COX，減少PGE2的合成，使體溫恢復至正常。吲哚美辛還可抑制磷脂酶A2和磷脂酶C以及陰離子的生成從而阻斷不良反應的發展，消除唑來膦酸鈉流感樣癥狀發熱、關節疼痛及胃腸道反應等癥狀的作用。

老年性骨質疏松癥與年齡密切相關，年齡越大越易造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，導致進行性骨丟失。臨床觀察發現骨密度值與發熱呈現一定的相關性，骨密度越低，發熱率也越低，其機制可能是骨密度值越低，對致熱源不敏感導致，其具體影響機制尚不明確。唑來膦酸對于治療骨質疏松癥具有顯著療效，而部分患者在接受唑來膦酸治療后可出現不同程度的不良反應表現，了解唑來膦酸不良反應相關因素對預防和降低老年患者不良反應的發生具有指導性意義。