骨密度值與唑來(lái)膦酸注射液副反應(yīng)發(fā)熱相關(guān)性分析

應(yīng)濤

骨質(zhì)疏松癥是最常見(jiàn)的骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病［1］。流行病學(xué)表明［2］，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)：>60歲人群骨質(zhì)疏松癥患病率為36.37%；其中女性占21.46%。唑來(lái)膦酸作為焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細(xì)胞功能，從而抑制骨吸收，具有良好的安全性和耐受性，但仍時(shí)有不良反應(yīng)發(fā)生［3］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，骨密度低的患者具有發(fā)熱率低、不良反應(yīng)少等情況。本文探討老年患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)與骨密度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月至2019 年7月本院接受唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥患者128例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合骨質(zhì)疏松診斷指南標(biāo)準(zhǔn)：骨密度T值≤-2.5。排除標(biāo)準(zhǔn)［4-5］：①房顫；②代謝性骨病；③嚴(yán)重肝腎疾病；④低鈣血癥；⑤1個(gè)月內(nèi)發(fā)熱和/或病毒或細(xì)菌感染病史；⑥骨折急性期（3個(gè)月內(nèi)）。

1.2 方法 應(yīng)用雙能X線檢測(cè)骨密度，骨密度T值≤-4.5為A組；-4.5

1.3 觀察指標(biāo) 比較患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、肌酐清除率（Ccr）、血清鈣值、血磷濃度。用藥后連續(xù)3天記錄體溫、有無(wú)不良反應(yīng)及相關(guān)癥狀、程度、持續(xù)時(shí)間、緩解情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)檢測(cè)樣本正態(tài)性和方差齊性，滿足正態(tài)性和方差齊性用單因素方差分析，多重比較采用LSD法；若不符合方差齊性，則采用Welch檢驗(yàn)，多重比較采用Tamhane T2；不滿足正態(tài)性時(shí)用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及不良反應(yīng)發(fā)生率 發(fā)生不良反應(yīng)者95例（74.22%），主要有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛及胃腸道反應(yīng)。發(fā)熱口腔溫度≥37.3 ℃54例（42.19%），其中低熱37.3℃~38℃ 28例（21.88%），中等熱度38.1℃~39℃24例（18.75%），高熱39.1~41℃2例（1.56%）。關(guān)節(jié)疼痛（包括肌肉、關(guān)節(jié)疼痛） 61例（47.65%）。胃腸道反應(yīng)2例（1.56%）。所有發(fā)熱均在輸液后1~3天內(nèi)出現(xiàn)，嚴(yán)重程度大部分為輕到中度，對(duì)于體溫>38 ℃的患者給予給予吲哚美辛栓0.1 g納肛處理。觀察期間有1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)熱及胃腸反應(yīng)（予以吲哚美辛栓、加大補(bǔ)液量，甲氧氯普胺、奧美拉唑等對(duì)癥治療）。

2.2 兩組各指標(biāo)比較 見(jiàn)表1、2。

表1 兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較

表2 兩組發(fā)熱情況比較（n）

3 討論

隨著人口老齡化的加速，骨質(zhì)疏松患者總體呈上升趨勢(shì)，安全有效、依耐性好的治療方式是現(xiàn)今患者的訴求。唑來(lái)膦酸屬于第三代治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松雙膦酸鹽制劑，1年1次靜脈輸注唑來(lái)膦酸，連續(xù)治療3年可提升全身骨密度，顯著減少骨折的發(fā)生率［6］，其作用靶點(diǎn)為抑制甲羥戊酸途徑中的法尼基焦磷酸合成酶（FPPS），抑制破骨細(xì)胞活性，從而減少骨吸收，降低椎體和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)［7］。

本資料結(jié)果顯示，靜脈滴注唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)95例，主要不良反應(yīng)有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛及胃腸道反應(yīng)，其中1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)熱及胃腸反應(yīng)，其他患者在觀察期內(nèi)無(wú)任何嚴(yán)重不良事件發(fā)生，與RUZA等［3］研究基本一致。其通過(guò)抑制FPP合成酶而導(dǎo)致異戊烯基二磷酸和二甲基丙烯二磷酸在細(xì)胞內(nèi)的累積，從而間接激活γδT細(xì)胞增殖、活化，釋放IL-6及TNF-α，致使機(jī)體體溫升高［3］。發(fā)熱是唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，本資料顯示，發(fā)熱總體發(fā)生率為42.19%，其中低熱發(fā)生率21.88%，中等熱度18.75%，高熱1.56%。關(guān)節(jié)疼痛（包括肌肉、關(guān)節(jié)疼痛） 發(fā)生率47.65%，給予吲哚美辛后可取得良好效果。致熱因素（唑來(lái)膦酸）可刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源（IL-1β、IL-6、干擾素、腫瘤壞死因子等），內(nèi)熱源進(jìn)入中樞促進(jìn)PGE2的合成與釋放，PGE2再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞致產(chǎn)熱增加，散熱減少，引發(fā)發(fā)熱及炎癥反應(yīng)，吲哚美辛屬于非甾體抗炎鎮(zhèn)痛類藥物是環(huán)氧化酶抑制劑（Cox-1和Cox-2），可以抑制中樞PG合成酶COX，減少PGE2的合成，使體溫恢復(fù)至正常。吲哚美辛還可抑制磷脂酶A2和磷脂酶C以及陰離子的生成從而阻斷不良反應(yīng)的發(fā)展，消除唑來(lái)膦酸鈉流感樣癥狀發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛及胃腸道反應(yīng)等癥狀的作用。

老年性骨質(zhì)疏松癥與年齡密切相關(guān)，年齡越大越易造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，導(dǎo)致進(jìn)行性骨丟失。臨床觀察發(fā)現(xiàn)骨密度值與發(fā)熱呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，骨密度越低，發(fā)熱率也越低，其機(jī)制可能是骨密度值越低，對(duì)致熱源不敏感導(dǎo)致，其具體影響機(jī)制尚不明確。唑來(lái)膦酸對(duì)于治療骨質(zhì)疏松癥具有顯著療效，而部分患者在接受唑來(lái)膦酸治療后可出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)表現(xiàn)，了解唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)相關(guān)因素對(duì)預(yù)防和降低老年患者不良反應(yīng)的發(fā)生具有指導(dǎo)性意義。