依非韋倫治療艾滋病發生藥物不良反應的回顧性分析

秦川，李爽，夏玉朝，張勇，肖敏

(河南省傳染病醫院 藥學部，河南 鄭州 450000)

依非韋倫是第一代的非核苷類反轉錄酶抑制劑，由于其療效顯著，價格相對便宜，是我國艾滋病診療指南推薦的一線方案常用藥物之一。非核苷類藥物具有肝毒性、變態反應、神經系統和心臟毒性等不良反應，會影響患者的依從性、治療效果和生活質量，目前歐美發達國家已經不再將其作為一線治療藥物[1-2]。本研究對某醫院使用依非韋倫發生藥物不良反應情況進行回顧性分析，為臨床用藥提供參考，臨床醫生通過監測指標，采取減少不合理聯合用藥和相關的預防措施等減少和預防藥物不良反應的發生。

1 方法和資料

1.1 研究對象對河南省傳染病醫院2020年1—12月收治的1 008例艾滋病成年患者使用依非韋倫方案進行抗反轉錄病毒治療的病例進行統計，并對在治療過程中發生的藥物不良反應情況進行回顧性分析，根據不良反應的嚴重程度對病情和預后進行跟蹤1～5個月。

1.2 選取標準納入標準：(1)根據《中國艾滋病診療指南(2018年版)》[1]診斷為艾滋病；(2)年齡≥18歲；(3)治療方案中含有依非韋倫；(4)在使用依非韋倫治療后出現藥物不良反應。

1.3 不良反應和嚴重程度判斷標準參照藥物不良反應監測和管理辦法中的關聯性評價[3]，其中用藥與藥物不良反應時間關系，是否有已知類型的不良反應，停用藥物或者減少劑量癥狀減輕或消失，再次使用可疑藥品是否再次發生相同癥狀和是否能聯合用藥，病情進展等5個方面分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價和無法評價6個等級。

2 結果

2.1 發生不良反應人群特征2020年1—12月住院收治的使用依非韋倫治療的艾滋病患者共1 008人，其中男性745人，女性263人；共有158人發生藥物不良反應192例次，發生率為15.67%(158/1 008)。158名發生藥物不良反應的人群中男性85例，發生率11.41%(85/745)，女性73例，發生率27.76%(73/263)。年齡18～91歲，平均(51.42±7.84)歲，體質量46～75 kg，平均(57.54±4.73)kg。

2.2 不良反應表現及分布

2.2.1總體表現 158例不良反應中嚴重的為 37例，嚴重不良反應比率為23.42%(37/158)，無新的藥物不良反應。根據藥物不良反應發生例次的多少依次為消化道反應77例(40.10%)、變態反應49例(25.52%)、神經系統反應32例(16.67%)、肝損傷26例(13.54%)和心臟毒性8例(4.17%)。根據藥物不良反應關聯性評價，192例次藥物不良反應中137例次(71.35%)為肯定，32例次(16.67%)為很可能，23例次(11.98%)為可能。具體分布見表1。

表1 含依非韋倫不同抗反轉錄病毒治療方案發生藥物不良反應情況[n(%)]

2.2.2消化系統反應 消化系統的關聯性評價結果為35例肯定，32例很可能，10例可能。消化系統不良反應發生于服用依非韋倫(7.92±2.25)d，52例表現為惡心、嘔吐，28例食欲不佳，17例腹痛、腹瀉，其中12例合并2～3種癥狀。大多癥狀較輕，其中有8例嚴重藥物不良反應，伴隨有營養不良和變態反應，造成飲食差，乏力等現象。給予患者對癥處理后大部分好轉，未出現更改方案的情況。

2.2.3變態反應 變態反應的關聯性評價為42例肯定，7例可能。變態反應發生于服用依非韋倫(4.75±2.13)d，最早發生于服用1次藥物之后，較晚的為服用依非韋倫后3周。30例表現為皮膚瘙癢、皮疹、斑丘疹，6例伴有發熱、肝損傷等癥狀；12例為嚴重變態反應，表現為全身皮疹，伴有發熱、肝損傷、嗜酸性粒細胞增多，其中4例表現為剝脫性、壞死性皮炎，出現大水皰。大部分經過抗過敏治療后癥狀好轉，8例接受停藥和抗過敏等治療后恢復良好。

2.2.4神經系統反應 神經系統反應的關聯性評價結果為30例肯定，2例可能。24例表現為頭痛、頭暈、失眠、焦慮，發生于服用依非韋倫后(6.63±2.47)d，改為晚上服用，堅持使用1～2周后患者逐漸耐受上述癥狀。3例表現為抑郁，情緒低落，2例有迫害妄想癥和自殺傾向，2例表現為遲鈍和認知障礙，6例更換其他藥物或者進行對癥治療后癥狀明顯緩解，2例經過上述處理后癥狀稍緩解。32例神經系統反應中5例聯合應用莫西沙星、更昔洛韋、亞胺培南西司他丁、伏立康唑等藥物。

2.2.5肝損傷 肝損傷的關聯性評價結果為24例肯定，2例可能。肝損傷發生于(18.35±4.56)d，主要表現為肝功能指標異常如谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和膽紅素升高，13例患者有臨床癥狀，皮膚瘙癢、肝區脹疼、厭油、惡心和皮膚、鞏膜黃染等，其中7例為嚴重不良反應。輕度不良反應給予患者護肝藥對癥處理后好轉，中重度肝損傷患者停用依非韋倫，同時給予護肝藥物，2例嚴重肝損傷，同時給予患者甲潑尼龍減輕炎癥反應，經過處理后均有明顯好轉。26例肝損傷中6例聯合使用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、莫西沙星、伏立康唑、伊曲康唑和復方磺胺甲口惡唑等藥物。

2.2.6心臟毒性 心臟毒性的關聯性評價結果為6例肯定，2例可能。心臟毒性發生于服用藥物(18.92±3.25)d，主要表現為Q-T間期延長，伴有胸悶、心悸等癥狀。2例為嚴重不良反應，聯合使用兩性霉素B、伏立康唑藥物。將依非韋倫更換為其他抗人類免疫缺陷病毒藥物，合并有低鉀狀態，補充鉀離子后癥狀緩解。

3 討論

非核苷類反轉錄酶抑制劑依非韋倫和奈韋拉平是我國治療艾滋病的主要藥物，由于奈韋拉平嚴重的變態反應，其使用有限定條件[1,4]，由于依非韋倫出現神經系統反應，其也成為患者更換抗人類免疫缺陷病毒治療方案的主要原因之一[5]。本研究發現神經系統反應、變態反應和肝損傷成為患者更換依非韋倫的主要原因，而消化道反應、心臟毒性相對癥狀較輕，患者能夠耐受，對疾病治療影響較小。

依非韋倫的不良反應中，發生率最高的是消化道反應，同時嚴重程度也最輕，對患者治療影響最小，大多通過對癥處理后能夠耐受，合并營養不良的患者容易繼發乏力、免疫力低下情況，出現繼發感染或者原有感染控制不佳的情況，導致嚴重藥物不良反應。依非韋倫的心臟毒性在本研究中發生率最低，可能與部分患者無癥狀，僅表現為心電圖改變，未被及時發現有關。本研究發現心臟毒性主要發生于有心臟基礎疾病或者合并使用有心臟毒性藥物的患者，在艾滋病人群中，經常合并細菌、結核桿菌、真菌等機會性感染，治療上述感染的藥物如莫西沙星、伏立康唑和兩性霉素B等具有Q-T間期延長的不良反應[1,6]，使用依非韋倫時心臟不良反應發生的概率增加，因此應盡量避免與上述藥物聯用，如需聯用，要注意監測心電圖。

變態反應大多表現為皮疹、瘙癢，對癥處理后可繼續原方案治療；嚴重的如3～4級皮疹，出現剝脫性皮炎、表皮壞死溶解等需要停用藥物和對癥處理，這也是導致更換抗人類免疫缺陷病毒治療方案的原因之一[7-8]。部分艾滋病患者本身有瘙癢癥與反復發作的紅斑、蕁麻疹濾泡性丘疹，有研究認為這是由體液免疫過度激活引起的[9]，與依非韋倫引起的變態反應有重疊性，需要對藥物不良反應進行關聯性評價進行辨別。本研究依非韋倫的變態反應發生率為4.86%，與鄒美銀等[7]研究結果一致。部分肝損傷伴隨變態反應，這與肝損傷的機制有關，部分肝損傷由于藥物引起超敏反應繼而導致肝損傷，合并有發熱、皮疹，伴隨嗜酸性粒細胞增多等變態反應的癥狀，此類肝損傷往往進展較快[10]。艾滋病患者免疫力低下，易合并結核桿菌、真菌、卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤，治療上述疾病所使用的藥物易造成肝損傷[11]，與依非韋倫聯用時，需要進行鑒別是否為依非韋倫引起的藥物不良反應，本研究對關聯性評價較低的病例未納入研究數據，故發生率較部分研究[12]低。

依非韋倫的神經系統反應是目前關注和研究最多的內容，早期使用會出現頭痛、頭暈、失眠、多夢，大多輕微且能夠逐漸耐受，睡前服用藥物可明顯緩解癥狀。本研究的部分人群長期使用依非韋倫，已經耐受，未再出現神經系統的不良反應，這也是本研究較部分研究神經系統不良反應發生率較低的原因。長期使用依非韋倫可能造成焦慮、抑郁，甚至有自殺傾向，需要給予藥物和心理治療干預，也是造成更改抗人類免疫缺陷病毒治療方案的一個重要原因[13-15]。目前研究認為神經系統的反應與血藥濃度有關，部分研究認為依非韋倫的血藥濃度與睡眠、焦慮或者抑郁無關，與學習、語言和認知有關[16]。依非韋倫的代謝快慢與遺傳有關，因此在條件允許的情況下盡可能地進行血藥濃度檢測，對實現個體化給藥有積極意義[17]，而且最新指南有依非韋倫在特定條件下使用400 mg的規定[1]。另外合并使用其他一些機會性感染的藥物如更昔洛韋、亞胺培南、伏立康唑和左氧氟沙星等也會增加神經系統不良反應的發生率和嚴重程度[6]。

艾滋病患者由于其特殊性，本身會表現出皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀；艾滋病患者免疫力低下，合并機會性感染較多，治療機會性感染的藥物很多與依非韋倫存在相互作用，提高了藥物不良反應發生率和嚴重程度。本研究根據藥物不良反應關聯性評價標準區別依非韋倫的藥物不良反應與艾滋病本身癥狀以及其他藥物導致的不良反應。在使用依非韋倫過程中可能因藥物不良反應造成更改艾滋病的治療方案，因此要做好監測和預防措施，有條件的盡可能進行血藥濃度檢測，進行個體化給藥，防范和減少藥物不良反應的發生。