無(wú)創(chuàng)指標(biāo)對(duì)肝靜脈壓力梯度及食管胃靜脈曲張破裂出血的預(yù)測(cè)價(jià)值

何雨倩，馬德強(qiáng)，曾伊凡，王傳敏，陳悅

(十堰市太和醫(yī)院 感染科，湖北 十堰 442000)

門靜脈高壓(portal hypertension，PHT)是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，定義為門靜脈系統(tǒng)壓力升高。門靜脈高壓的最佳診斷方法為肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)測(cè)定，HVPG正常范圍為3～5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，當(dāng)HVPG>5 mmHg提示存在門靜脈高壓，當(dāng)HVPG≥12 mmHg提示靜脈曲張有破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

HVPG的檢測(cè)對(duì)肝硬化患者診斷、療效評(píng)估及預(yù)后等方面十分重要[2-3]，但是 HVPG檢測(cè)的有創(chuàng)性、費(fèi)用昂貴且對(duì)操作者的技術(shù)水平要求高等不足，使得HVPG不能成為常規(guī)臨床檢查方法，在多數(shù)醫(yī)院難以開(kāi)展。因此，尋找HVPG的無(wú)創(chuàng)替代指標(biāo)成為肝病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。其中肝硬度(liver stiffness，LS)、谷草轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)(aspartate aminotransferase/platelets ratio index，APRI)、肝纖維化指數(shù)4(fibrosis index based on the 4 fator，F(xiàn)IB-4)、及白蛋白-膽紅素評(píng)分(albumin-bilirubin score，ALBI)等無(wú)創(chuàng)指標(biāo)與肝靜脈壓力梯度有一定的關(guān)系[4-5]。然而，上述研究主要集中于國(guó)外，在以丙肝及酒精性肝病為主的肝硬化人群中進(jìn)行，國(guó)內(nèi)乙肝肝硬化引起的門靜脈高壓研究較少，同時(shí)LS、FIB-4、ALBI、APRI與HVPG在同一研究中的相關(guān)性并未被探討。為此本研究分析LS、FIB-4、ARBI、APRI與HVPG的相關(guān)性，并對(duì)其臨床意義進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源選取2018年11月至2020年5月于十堰市太和醫(yī)院感染科住院并初次行HVPG測(cè)定的肝硬化患者。肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化診治指南(2019版)》[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血常規(guī)、肝功能、肝硬度及HVPG任何1項(xiàng)資料缺失；(2)既往有經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流手術(shù)史、門靜脈血栓或門靜脈癌栓形成；(3)行HVPG測(cè)定時(shí)使用β受體阻滯劑或血管活性藥物；(4)HVPG測(cè)定時(shí)提示有肝靜脈異常分流通路。

1.2 臨床資料收集收集以下基本資料：姓名、性別、年齡、住院號(hào)、臨床診斷。輔助檢查資料：血常規(guī)、肝功能、凝血功能、肝彩超、FibroScan測(cè)得的LS(HVPG測(cè)定前一周內(nèi)的臨床檢查指標(biāo))。

1.3 LS測(cè)定按照Echosens公司的FibroScan檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作方法測(cè)量肝纖維化彈性值。測(cè)量時(shí)患者取仰臥位，右手抱頭，選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間，在檢測(cè)處涂抹耦合劑，將探頭貼緊皮膚并與皮膚垂直，連續(xù)成功檢測(cè)10次，肝硬度取10次有效測(cè)量的中位值，單位為kPa。取值有效性判定：四分位間距小于中位數(shù)的30%，成功率≥60%。

1.4 HVPG測(cè)定彩超選定穿刺部位，常規(guī)消毒鋪巾，局部浸潤(rùn)麻醉后行頸內(nèi)靜脈穿刺，置入導(dǎo)絲至下腔靜脈，沿導(dǎo)絲將Cobra導(dǎo)管送入下腔靜脈并進(jìn)入肝中靜脈或肝右靜脈，注入對(duì)比劑，顯示肝靜脈的直徑及血流狀態(tài)。換測(cè)壓導(dǎo)管(5.5F Fogarty取血栓球囊導(dǎo)管)至肝靜脈內(nèi)，分3次測(cè)量肝靜脈楔壓(wedged hepatic venous pressure，WHVP)及肝靜脈游離壓(free hepatic venous pressure，F(xiàn)HVP)，從而計(jì)算HVPG，然后在球囊充氣阻塞肝靜脈的前提下注入對(duì)比劑，了解是否存在肝靜脈的異常分流。

1.5 無(wú)創(chuàng)模型根據(jù)以上方法收集丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransfease，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、白蛋白(albumin，Alb)、血小板(platelet，PLT)，總膽紅素(total bilirubin，TBil)，分別用字母表示，a為年齡(歲)，b為AST(U·L-1)，c為PLT(109L-1)，d為ALT(U·L-1)，e為TBil(mmol·L-1)，f為Alb(g·L-1)，A為FIB-4，B為APRI，C為ALBI，代入公式如下：

A=ab/(cd/2)，B=(b/c)×100，C=log[(0.66e)-(0.085f)]。

根據(jù)上述分界值將患者分為3組：ALBI 1級(jí)(<-2.60)、2級(jí)(-2.60～-1.39)和3級(jí)(>-1.39)。

1.6 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)非正態(tài)變量用中位數(shù)四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率(%)表示。采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，使用約登指數(shù)選擇最佳截?cái)嘀?cutoff值)，計(jì)算ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)，并計(jì)算敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和95%可信區(qū)間(CI)，評(píng)價(jià)各種無(wú)創(chuàng)診斷方法對(duì)HVPG≥12 mmHg的診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征本次研究共納入62名患者，包括41名男性和21名女性。肝硬化最常見(jiàn)的病因是病毒性乙型肝炎(52例)。以HVPG=12 mmHg為界分為兩組，兩組壓力值在性別、年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1、2。

表1 基本資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)特征

2.2 LS、FIB-4、ALBI、APRI與HVPG的相關(guān)性使用Spearman分析LS、FIB-4、ALBI、APRI與HVPG的相關(guān)性，結(jié)果顯示LS、FIB-4、ALBI、APRI與HVPG均呈正相關(guān)(P<0.001)；其中LS與HVPG的相關(guān)性最強(qiáng)。見(jiàn)表3。

表2 兩組年齡、性別比較

表3 LS、FIB-4、ALBI、APRI與HVPG的相關(guān)性分析

2.3 LS、FIB-4、ALBI、APRI單獨(dú)應(yīng)用預(yù)測(cè)靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)的臨床價(jià)值結(jié)果顯示單獨(dú)應(yīng)用LS、ALBI、FIB-4、APRI均對(duì)診斷HVPG≥12 mmHg有一定的臨床價(jià)值，其中FIB-4的敏感度為84.09%，特異度為83.33%(P<0.001)。見(jiàn)表4、圖1。

表4 LS、FIB-4、ALBI、APRI單獨(dú)應(yīng)用診斷HVPG≥12 mmHg的相關(guān)參數(shù)

圖1 LS、FIB-4、ALBI、APRI單獨(dú)應(yīng)用診斷HVPG≥12 mmHg的ROC曲線

3 討論

肝硬化門靜脈高壓會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重肝硬化失代償事件的發(fā)生，因而早期識(shí)別、監(jiān)測(cè)門靜脈壓力并預(yù)防并發(fā)癥十分必要。HVPG作為一項(xiàng)有創(chuàng)檢查診斷門靜脈高壓，因技術(shù)難度高，難以作為常規(guī)檢查開(kāi)展，因此尋找HVPG的無(wú)創(chuàng)替代指標(biāo)來(lái)判斷門靜脈高壓狀態(tài)十分必要。既往研究表明，肝硬度及無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型能一定程度上反映肝靜脈壓力梯度[7-8]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，F(xiàn)ibroScan測(cè)量的LS表現(xiàn)出了與HVPG良好的相關(guān)性(r=0.783，P<0.01)[9-11]。 Hsieh等[4]的研究表明ALBI與HVPG也有較好的相關(guān)性。Vizzutti等[12]針對(duì)丙肝相關(guān)ACLD患者的研究顯示，HVPG在10～12 mmHg范圍內(nèi)，LS和HVPG之間有非常密切的相關(guān)性，而超過(guò)這一閾值，兩個(gè)參數(shù)之間的相關(guān)性明顯減弱，這就提示LS與不同組別的相關(guān)性存在差異。以上研究均提示應(yīng)用上述無(wú)創(chuàng)指標(biāo)可能部分替代HVPG檢測(cè)，但需要進(jìn)一步全面系統(tǒng)研究。

本研究主要探討LS、ALBI、FIB-4、APRI與HVPG的相關(guān)性，評(píng)估其對(duì)HVPG≥12 mmHg的診斷價(jià)值。研究結(jié)果顯示，這4項(xiàng)指標(biāo)與HVPG均呈正相關(guān)，其相關(guān)性由強(qiáng)到弱依次為L(zhǎng)S、ALBI、FIB-4、APRI(r=0.613、0.578、0.539、0.485，P<0.001)。由此看出，以上指標(biāo)與HVPG均有較好的相關(guān)性。其中LS和ALBI方便易行，適合臨床醫(yī)生對(duì)門脈高壓的初步判斷。

肝硬化門靜脈高壓最常見(jiàn)的并發(fā)癥為食管胃靜脈曲張破裂出血，李娜等[13]研究顯示， LS、APRI、FIB-4等無(wú)創(chuàng)指標(biāo)可預(yù)測(cè)肝硬化食管靜脈曲張的存在，Kumar等[14]研究表明，HVPG≥12 mmHg提示肝硬化靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此本研究進(jìn)一步分析了LS、ALBI、FIB-4、APRI對(duì)HVPG≥12 mmHg的診斷價(jià)值，并將其診斷價(jià)值進(jìn)行比較，進(jìn)而得出肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。結(jié)果顯示ALBI及LS對(duì)HVPG≥12 mmHg的AUC最大，特異度較高，但敏感度較低，可能由于易受腹水等因素的影響[15-16]。APRI預(yù)測(cè)HVPG≥12 mmHg的靈敏度最高，但是其曲線下面積最低，且特異度有所下降；FIB-4診斷HVPG≥12 mmHg的曲線下面積為0.812，同時(shí)保證了較好的靈敏度和特異度，降低了誤診率和漏診率，對(duì)HVPG≥12 mmHg的診斷價(jià)值最優(yōu)，當(dāng)FIB-4≥3.94時(shí)即可診斷HVPG≥12 mmHg，并且FIB-4算法簡(jiǎn)單，收集方便，可作為預(yù)測(cè)肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較好的指標(biāo)。

綜上所述，LS、ALBI、FIB-4、APRI與HVPG均有較好的相關(guān)性，可以用以上指標(biāo)初步判斷門靜脈高壓狀態(tài)，其中，F(xiàn)IB-4在預(yù)測(cè)肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血方面表現(xiàn)良好，可作為門靜脈高壓導(dǎo)致食管胃靜脈曲張破裂出血的預(yù)警指標(biāo)。但由于本研究是一項(xiàng)回顧性研究，樣本量少，有待更大樣本量的前瞻性研究更深入地探討上述無(wú)創(chuàng)指標(biāo)在診斷門脈高壓中的價(jià)值。