雷珠單抗注射液治療濕性老年性黃斑變性的效果

王艷紅，閆磐石，王倩，彭潔

(鄭州大學第一附屬醫院 眼科，河南 鄭州 450052)

老年性黃斑變性(senile macular degeneration，SMD)又稱年齡相關性黃斑變性，是黃斑區結構的衰老性改變。SMD好發年齡為45歲以上，其發病率隨著年齡的增長而升高。近年來，由于我國人口老齡化的進展，SMD發病率也呈上升趨勢，已經成為第三大致盲的原因。有調查顯示，我國50歲以上人群患病率高達15.5%[1-2]。SMD的發病機制涉及炎癥反應、氧化應激及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等多個方面，屬于中央區視網膜慢性進展性疾病。SMD根據患者眼底部表現分為干性和濕性兩種，濕性SMD的發展伴隨色素上皮層新生血管過度增生，主要特點為形成脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)及黃斑水腫，并向視網膜異常生長，進一步發展可引起色素上皮細胞與神經上皮細胞分離[3]。目前國內常用的治療濕性SMD的方法包括抗VEGF藥物治療、光動力學治療、手術治療等，玻璃體腔注射雷珠單抗的方法近年來應用越來越多，但其臨床應用效果及不良反應等仍不明確。本研究進一步觀察雷珠單抗玻璃體腔注射治療在64例濕性SMD患者中的臨床應用效果，以期為該病的治療提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年1月鄭州大學第一附屬醫院就診并確診的濕性SMD患者64例(64眼)納入研究，為前瞻性、非隨機、自身前后對照研究。共納入男36例，女28例。左眼31例，右眼33例，均為單眼患病。患者年齡50～75歲，平均(65.24±6.33)歲。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準通過。患者均知曉自身病情，了解具體的治療方案以及可能帶來的并發癥，簽署病情知情同意書、手術同意書、本研究知情同意書。

1.2 納入與排除標準(1)納入標準：①通過視力、眼壓、光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)等眼科檢查后，確診為濕性SMD[4]；②有明顯的視力下降、視物變形等典型臨床表現；③通過國際標準視力表測試后，患眼最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)低于0.1；④年齡≥50歲。(2)排除標準：①既往眼底病病史；②接受過玻璃體腔內抗血管內皮生長因子藥物注射或其他眼底手術；③合并糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、老年性白內障、高度近視等眼科疾病；④合并嚴重的心血管系統、血液系統、內分泌系統等全身性疾病或心、肝、腎等重要器官衰竭，手術治療風險較高。

1.3 治療方法術前告知患者病情，講解治療方案，在患者具體了解治療方法后，征得患者及家屬知情同意，并簽署病情知情同意書及手術知情同意書。術前3 d，用妥布霉素地塞米松滴眼液(成都恒瑞制藥有限公司，國藥準字H20093842，每天4次，每次1滴)和普拉洛芬滴眼液(廣東眾生藥業股份有限公司，國藥準字H20133099，每天4次，每次1滴)點眼，同時使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液(江西珍視明藥業有限公司，國藥準字H20163252，每天4次，每次1滴)或鹽酸左氧氟沙星眼用凝膠(湖北遠大天天明制藥有限公司，國藥準字H20040234，每天2次，適量)點術眼。術前行淚道沖洗，確保無淚道堵塞及膿性分泌物，結膜囊分泌物細菌培養陰性。手術方法：4 g·L-1鹽酸奧布卡因滴眼液(山東博士倫福瑞達制藥有限公司，國藥準字H20056587)點術眼4次后，結膜囊內用聚維酮碘及慶大霉素加生理鹽水稀釋后沖洗，常規消毒鋪巾，距角膜緣4 mm睫狀體平坦部垂直進針注入0.05 mL雷珠單抗注射液(Novartis Pharma Stein AG，批準文號S20170003)，棉簽壓迫進針處，指測眼壓情況并詢問患者能否看清手動。如無不良反應，結膜囊內涂鹽酸左氧氟沙星眼用凝膠并用無菌紗布包蓋術眼，術后用妥布霉素地塞米松滴眼液(每天4次，每次1滴)和普拉洛芬滴眼液(每天4次，每次1滴)點眼，同時用左氧氟沙星滴眼液(每天4次，每次1滴)或鹽酸左氧氟沙星眼用凝膠(每天2次，適量)點眼1周。所有患者均采用此手術方法，連續3個月，每月注射1次。

1.4 隨訪觀察(1)于治療前及每次治療后1個月進行眼科檢查，采用國際標準視力表測量患者患眼BCVA，采用OCT檢查測量患者患眼黃斑中心凹視網膜厚度(central retinal thickness，CRT)。(2)首次治療前及第3次治療1個月后進行FFA檢查，評估CNV滲漏面積。(3)詳細記錄患者雷珠單抗注射后眼壓升高、球結膜下出血、眼內感染及白內障等并發癥發生情況。

2 結果

2.1 治療前后BCVA及CRT比較患者患眼治療后，隨著治療的進行，BCVA有所升高，CRT有所變薄，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前及3次治療后BCVA和CRT的比較

2.2 3次治療前后CNV滲漏面積比較患者患眼治療前，CNV滲漏面積為(12.36±1.55)mm2，治療3次后CNV滲漏面積為(4.72±0.82)mm2，治療3次后CNV滲漏面積小于治療前，差異有統計學意義(t=1.421，P=0.004)。

2.3 治療后不良反應發生情況患者患眼行玻璃體腔注射雷珠單抗后出現一過性眼壓升高2例(3.13%)，充分休息后復測眼壓，恢復正常；12例(18.75%)出現眼內異物感，休息后自行好轉；球結膜下出血9例(14.06%)，未出現白內障、視網膜脫離、眼內感染等嚴重并發癥。

3 討論

SMD是50歲以上人群視力的眼部疾病，患者主要表現為視網膜色素上皮細胞對感光細胞外節盤膜吞噬消化能力下降，未被完全消化的盤膜殘余小體潴留于基底部細胞原漿中，并向細胞外排出，最終沉積于Bruch膜，形成玻璃膜疣，黃斑部改變尤為明顯[5-6]。SMD的特征是視網膜色素上皮下、視網膜內或視網膜下異常新生血管增生，新生血管的生長受VEGF影響，VEGF水平高，新生血管生長迅速，VEGF水平低，新生血管生長則減慢。因此，抗VEGF藥物是目前治療SMD的有效方法。雷珠單抗是針對VEGF-A的重組人源化單克隆抗體抗原結合片段，它結合VEGF-A與內皮細胞表面上的受體(VEGFR-1和VEGFR-2)結合，形成血管生成抑制劑，可通過抑制內皮細胞有絲分裂使VEGF失活，從而降低血管通透性和新生血管的形成，具有縮小新生血管滲漏、減輕黃斑水腫、改善患者視力等作用[7-8]。

FFA屬于有創檢查，不能每個月頻繁使用[9]，故在第3次注射1個月后再次行FFA檢查，評估CNV滲漏面積。本研究結果顯示，CRT在雷珠單抗治療后有效下降，BCVA在雷珠單抗治療后有效提高，CNV滲漏面積在雷珠單抗治療后有效減小。封自慧等[10]采用雷珠單抗治療60例滲出型SMD患者(71眼)，每月注射1次，連續注射3個月后根據CRT決定是否繼續注射治療，結果顯示治療總有效率為91.55%，治療3、6個月后患者BCVA均較治療前提高，CRT較治療前減小，治療方案雖與本研究稍有差別，但研究結果一致。王彥榮等[11]研究顯示，采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療后，濕性SMD患者BCVA較前提高，黃斑中心凹厚度較前降低，隨著治療時間的延長，治療效果越明顯，與本研究結果一致。另外其研究還發現，治療后患者血清VEGF、血小板衍生生長因子水平較前下降，血清內皮抑素、基質金屬蛋白酶抑制劑-1水平較前升高，未發生嚴重并發癥，進一步提示玻璃體腔注射雷珠單抗治療濕性SMD安全有效。

本研究樣本量較小，治療后隨訪觀察時間較短，長期的療效需要進一步的觀察隨訪。抗VEGF藥物治療SMD在臨床的應用越來越廣泛，但仍有很多問題需要深入研究及探討，比如更優化的治療方案、更少的治療次數、更簡便靈敏的檢查指標、重復治療的效果等。

綜上所述，采用雷珠單抗注射液玻璃體內注射治療濕性SMD效果顯著，可有效減輕黃斑水腫，縮小病灶，提高患者視力，值得臨床推廣應用。