大株紅景天注射液治療冠心病心絞痛的有效性和安全性的系統評價

李德恒 ，王天園 ，張會娜 ，馮碩 ，胡晶 ，王宏 ，李博 *

冠心病是全球心血管疾病中常見的一種，心絞痛是冠心病常見的分型之一，容易發生惡性心律失常和急性心肌梗死［1］，中國現有患心血管疾病人數為2.9億，且患病率呈上升趨勢。和其他疾病相比，心血管疾病死亡率居首位，占居民死亡構成的40%［2］，嚴重影響人類壽命［3-4］。藥物治療是目前有效、重要的治療手段之一［5］。目前臨床指南針對冠心病心絞痛常用藥物為β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、他汀類藥物等，但可能引起低血壓、內皮功能損害、肝臟損害和肌病等不良反應［6］。紅景天味甘、苦，性平，歸肺、心經。具有平喘通脈、活血益氣之功，用于心痛胸痹、血瘀氣虛、氣喘倦怠等疾?。?］。紅景天及其相關制劑已逐漸應用于心血管疾病治療中，其治療機制也逐漸明確［8］。大株紅景天注射液已在國內應用多年，目前對該藥物的系統評價還不夠全面。本研究對大株紅景天注射液治療冠心病心絞痛進行Meta分析，目的在于為大株紅景天注射液治療冠心病心絞痛的治療效果提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 入選病例患者信息符合冠心病、心絞痛診斷標準［9］。

1.1.3 干預措施 試驗組臨床治療以指南［9］推薦的西藥常規治療為主，在此基礎上輔以大株紅景天注射液通過靜脈滴注的方式進行治療。對照組臨床治療方案以冠心病心絞痛相關指南推薦的西藥常規治療為主要治療方案。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：心絞痛療效、心電圖療效（療效標準均符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》［9］）；次要結局指標：血液流變學指標（高切變率下全血黏度、低切變率下全血黏度、纖維蛋白原、D-二聚體）、氧化應激標志物〔超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）〕、C反應蛋白（CRP）、臨床有效率、不良反應發生率。

1.2 排除標準 （1）文獻類型為綜述性研究；（2）重復發表的研究；（3）未能獲取全文的研究；（4）研究方案中設計的試驗組治療方案使用了除大株紅景天注射液以外的藥物；（5）未能提取到所需分析數據的研究。

1.3 檢索策略 計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMBase、中國知網（CNKI）、維普網、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、萬方數據知識服務平臺等數據庫，檢索時間均從建庫至2021-01-13。中文檢索詞包括：大株紅景天注射液，冠心病心絞痛，隨機。英文檢索詞包括：Sofren Injection，Rhodiola Wallichiana Injection，Ngina Pectori。 根 據各數據庫特點要求，采取主題詞并用自由詞的方式，或用上述檢索詞在主題、全文、關鍵詞、題目等進行綜合檢索。

1.4 文獻篩選與資料數據提取 由2名研究者根據確定的文獻納排標準獨立進行文獻篩選，結合本研究納入文獻相關特點，制定文獻信息提取表，主要包括以下信息：（1）第一作者姓名；（2）發表時間；（3）樣本量；（4）研究對象平均年齡；（5）干預措施；（6）療程；（7）結局指標。意見不一致時通過咨詢第三方評價者意見，共同討論決定。

1.5 偏倚風險評價 根據Cochrane Handbook 5.3.0提供的文獻評價標準對所納入的研究進行偏倚風險評價，包括隨機序列產生、分配隱藏、對研究者及受試者施盲、研究結局盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚共7條進行風險偏倚評估。每個條目若滿足即為低風險，不滿足即為高風險，研究中無充足信息判斷即為偏倚風險不明。另根據Cochrane Handbook 5.3.0提供的文獻評價標準逐條對納入研究進行方法學質量評價。偏倚風險評價、方法學質量評價均由2名研究者獨立進行，意見不一致時通過咨詢第三方評價者意見，討論決定。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta統計分析。二分類變量選用相對危險度（relative risk，RR）及其95% 可信區間（confidence interval，CI）為統計量；連續性變量同一干預措施測量方法或單位完全相同時選用均數差（mean difference，MD）及其95%CI為統計量；不同測量方法或不同單位的連續型變量選用標準化均數差（standard mean difference，SMD）及其95%CI為統計量。納入研究的異質性采用Q檢驗結合I2判斷異質性大小，若0＜I2＜50%且P＞0.10認為無明顯異質性，選用固定效應模型進行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.10認為存在異質性，需要對異質性來源進行分析，如臨床異質性不明顯時，選用隨機效應模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選 根據檢索策略檢索出相關文獻142篇，其中CNKI 39篇、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）21篇、維普網25篇、萬方數據知識服務平臺55篇、PubMed 2篇、EMBase 0 篇、The Cochrane Library 0 篇。去重后剩余 78 篇，閱讀題錄和摘要篩選后剩余30篇，閱讀全文根據納排標準篩選后確定納入28篇［10-37］，具體文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of RCTs screening

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入文獻28篇，均為RCT研究，共納入2 475例患者，文獻基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included RCTs

2.3 納入文獻質量評價 納入文獻整體偏低，主要存在選擇偏倚，用了錯誤的隨機方法或沒有交代清楚隨機序列的產生方法。（1）隨機分配方法：研究均提及隨機，其中12項［10-21］說明了隨機方法，有10項［10-12，14-20］為隨機數字表法，2項用了錯誤的隨機方法［13，21］；16項［22-37］未提及隨機方法。（2）分配方案隱藏：研究均未分配隱藏。（3）對研究者和受試者施盲情況：研究均未設盲。（4）研究結局盲法評價情況：研究均未對研究結局進行盲法評價。（5）結局數據的完整性：研究已完成的結局數據均具有完整性。（6）選擇性報告研究結果情況：研究均未選擇性報告研究結果。（7）其他偏倚來源：研究均未提及其他偏倚情況。納入研究方法學質量評價，見表2；偏倚風險評價，見圖2；偏倚風險總結，見圖3。

表2 納入文獻方法學質量評價Table 2 The methodological quality of included RCTs

圖2 偏倚風險評價Figure 2 Risk of bias assessment graph of included RCTs

圖3 偏倚風險總結Figure 3 Risk of bias assessment summary for each included RCT

2.4 Meta分析

2.4.1 心絞痛療效 12 篇文獻［11-13，18，22，24，27，29，30，33，34，36］介紹了治療心絞痛的療效，共1 164例患者。行異質性檢驗，I2=62%，P=0.002，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組治療心絞痛療效優于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.22，95%CI（1.13，1.31），P＜0.000 01〕，見圖 4。

圖4 兩組治療心絞痛療效比較的森林圖Figure 4 Forest plot comparing the angina response to treatment between two groups

2.4.2 心電圖改善率 19 篇文獻［10，13，14，16，18-21，23-25，27，29，30，32-34，36，37］介紹了心電圖改善率，共 1 595 例患者。行異質性檢驗，I2=45%，P=0.02，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組心電圖改善率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P＜0.000 01〕，見圖5。

圖5 兩組心電圖改善率比較的森林圖Figure 5 Forest plot comparing the electrocardiographic response rate to treatment between two groups

2.4.3 血液流變學指標

2.4.3.1 高切變率下全血黏度 5 篇文獻［11，24，26，32，33］介紹了改善高切變率下全血黏度效果，共446例患者。行異質性檢驗，I2=0，P=0.97，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組改善血液流變學指標高切變率下全血黏度效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=-1.06，95%CI（-1.20，-0.91），P＜0.05〕，見圖 6。

圖6 兩組改善高切變率下全血黏度效果比較的森林圖Figure 6 Forest plot comparing the decrease in whole blood viscosity under a high shear rate between two groups

2.4.3.2 低切變率下全血黏度 4 篇文獻［11，24，32，33］介紹了改善低切變率下全血黏度效果，共366例患者。行異質性檢驗，I2=0，P=1.00，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組改善低切變率下全血黏度效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=-1.61，95%CI（-1.90，-1.31），P＜0.000 01〕，見圖 7。

圖7 兩組改善低切變率下全血黏度效果比較的森林圖Figure 7 Forest plot comparing the decrease in the viscosity of whole blood under a low shear rate between two groups

2.4.3.3 纖維蛋白原 6 篇文獻［11，24，26，32，33，37］介紹了改善纖維蛋白原效果，共529例患者。行異質性檢驗，I2=0，P=0.88，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組改善纖維蛋白原效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=-0.36，95%CI（-0.48，-0.24），P＜0.000 01〕，見圖 8。

圖8 兩組改善纖維蛋白原效果比較的森林圖Figure 8 Forest plot comparing the improvement in fibrinogen between two groups

2.4.3.4 D- 二聚體 5 篇文獻［11，24，26，32，33］介紹了改善 D- 二聚體效果，共446例患者。行異質性檢驗，I2=0，P=1.00，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組改善D-二聚體效果優于對照組，差異無統計學意義〔MD=-19.84，95%CI（-45.58，-5.91），P=0.13〕，見圖 9。

圖9 兩組改善D-二聚體效果比較的森林圖Figure 9 Forest plot comparing the improvement in D-dimer between two groups

2.4.4 氧化應激標志物

2.4.4.1 SOD 2篇文獻［17，25］介紹了改善SOD效果，共199例患者。行異質性檢驗，I2=0，P=0.66，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組改善SOD效果優于對照組，差異有統計學意義〔SMD=2.52，95%CI（2.14，2.89），P＜0.000 01〕，見圖 10。

圖10 兩組改善SOD效果比較的森林圖Figure 10 Forest plot comparing the improvement in SOD between two groups

2.4.4.2 MDA 2篇文獻［17，25］介紹了改善MDA效果，共199例患者。行異質性檢驗，I2=86%，P=0.008，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組改善MDA效果優于對照組，差異有統計學意義〔SMD=2.56，95%CI（-3.57，-1.56），P＜0.000 01〕，見圖 11。

圖11 兩組改善MDA效果比較的森林圖Figure 11 Forest plot comparing the improvement in malondialdehyde between two groups

2.4.5 CRP 2篇文獻［17，34］介紹了改善CRP效果，共192例患者。行異質性檢驗，I2=0，P=0.99，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組改善CRP效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=-2.15，95%CI（-2.62，-1.68），P＜0.000 01〕，見圖 12。

圖12 兩組改善CRP效度的森林圖Figure 12 Forest plot comparing the improvement in CRP between two groups

2.4.6 臨 床 有 效 率 16 篇 文 獻［10，14-17，19-21，23，25，26，28，31，32，35，37］介紹了臨床有效率改善情況，共 1 311 例患者。行異質性檢驗，I2=0，P=0.76，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組臨床有效率優于對照組，差異有統計學 意 義〔RR=1.24，95%CI（1.17，1.30），P＜0.000 01〕，見圖13。

圖13 兩組臨床有效率比較的森林圖Figure 13 Forest plot comparing the clinical response rate between two groups

2.4.7 不良反應發生率 5 篇文獻［16-17，20，27，34］介紹了不良反應發生率，共440例患者。行異質性檢驗，I2=0，P=0.45，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.68，95%CI（0.35，1.35），P=0.27〕，見圖14。

圖14 兩組不良反應發生率比較的森林圖Figure 14 Forest plot comparing the incidence of adverse reactions between two groups

2.4.8 發表偏倚 對結局指標心絞痛療效、心電圖療效、臨床有效率進行發表偏移分析，發現漏斗圖均存在不對稱，提示存在發表偏移，見圖15～17。由于其他結局指標的Meta分析納入研究不足10篇，因此未進行漏斗圖分析其發表偏移。

圖15 心絞痛療效漏斗圖Figure 15 Funnel plot of publication bias in RCTs estimating the angina response to treatment

圖16 心電圖療效漏斗圖Figure 16 Funnel plot of publication bias in RCTs estimating the electrocardiographic response to treatment

圖17 臨床有效率漏斗圖Figure 17 Funnel plot of publication bias in RCTs estimating the clinical response rate

3 討論

3.1 本研究的主要發現 中醫對冠心病的認識和探索已有幾千年的歷史，《足臂十一脈灸經》是最早記載“心痛”的現存醫學文獻，該病證在《黃帝內經》中首次較為詳細地論述［38］。冠心病在中醫學中稱為“胸痹”，“胸痹心痛”由漢代張仲景在《金匱要略》中首次提出并詳述病因、病機及治法［39］。冠心病發病機制主要包括脂質過氧化、內皮損傷反應、血栓形成、血小板聚集等［40］。胸痹的病因包括寒邪、情志、正氣虧虛等，進而引發寒凝痹阻心脈、氣滯、瘀血等［41］。心主身之血脈，心是全身血脈運行的動力，心氣不足或心陽不足，致使血脈空虛，血行瘀滯，因此胸痹和血瘀關系密切［42］。大株紅景天注射液具有活血化瘀、改善循環之效［43］，合理運用中醫藥治療冠心病心絞痛，可有效改善癥狀，提高療效。

紅景天苷具有抗缺氧、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗疲勞等藥理活性，臨床上常用于防治紅細胞增多癥、肝損傷、腫瘤及心腦血管疾病等。在大腦中動脈栓塞模型中，紅景天苷可以誘導激活SOD，降低腦組織缺血再灌注損傷［44-45］。紅景天苷還能降低異丙腎上腺素誘導的心肌缺血大鼠MDA的水平，提高缺血區心肌SOD活性，降低缺血區心肌MDA含量［46］。3.2 研究局限性 研究結果顯示，MDA各研究結果間存在較大異質性，分析可能是指標測量單位存在不同，建議建立統一的指標單位標準。本研究納入的文獻質量較低，研究普遍受到未提及隨機方法，分配隱藏、盲法實施欠缺的影響而可能存在偏移。對結局指標進行發表偏倚分析提示，心絞痛療效、心電圖療效、臨床有效率可能存在發表偏倚。結局指標選擇上應考慮國際公認的如生存率、死亡率、左心室射血分數、內皮功能、硝酸甘油使用量等客觀指標。

3.3 對未來研究的啟示 近年來有研究表明［47-48］炎性反應與冠心病發生、發展密切相關，炎性因子作為炎性反應的指標，在疾病發展過程中起重要作用，其中CRP是現有不多的可作為冠心病發病較強的獨立預測因子以及心血管危險因素，寫入了歐洲心臟病協會（ESC）指南［49］。現有臨床試驗考慮炎性指標仍較少，在實驗室指標中建議可以考慮炎性指標。

有研究報道氧自由基參與心血管疾病發生、發展［50］，其中MDA間接地反映出機體細胞受自由基攻擊的嚴重程度，SOD間接反應機體清除自由基的能力，二者與冠心病的發展相關［51-52］。因此可以考慮使用氧化應激標志物作為結局指標。

4 結論

大株紅景天注射液對心絞痛治療有一定的療效，可能改善冠心病心絞痛患者心電圖情況，且不良反應發生情況較少，提示臨床醫生在治療冠心病心絞痛時可以考慮在常規治療基礎上聯用大株紅景天注射液，但現有臨床研究數量較少，質量偏低，建議選用國際公認的結局指標，統一評分標準進一步驗證上述結論。

作者貢獻：李德恒、李博進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋，撰寫論文；王天園、張會娜進行數據收集；王天園、馮碩進行數據整理；胡晶、王宏進行統計學處理；李德恒、王天園進行論文的修訂；李博負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。