再發性化膿性腦膜炎患兒15例病例分析

李鑫，孫素真*，龐領玉，溫鑫，王偉秀

本文價值：

（1）由于再發化腦的病因隱匿、復雜，病例數較少，目前國內外對此研究不多，國外報道多以單個病例報道或文獻病例回顧為主，國內僅有2篇關于再發化腦的小樣本分析研究，但存在病例臨床資料不全，腦脊液培養陽性率低等問題。本文選取的病例均為腦脊液培養陽性，病例資料相對完善，對于再發化腦的各種病因闡述相對清晰。通過病例總結指出詳細的病史，仔細的查體以及全面的檢查是小兒再發性腦膜炎早期診斷的黃金線索，對臨床醫師有一定的指導意義。（2）本研究病例數較少，還需要進一步擴大樣本量，部分病例在耳科檢查、基因檢測等方面還需進一步完善；保守治療的病例仍有機會再次出現化腦，需建立嚴謹的隨訪流程，防止病例失訪。

化膿性腦膜炎是一種常見的小兒中樞神經系統感染性疾病，起病急，病情重，如不及時有效地治療，會留下后遺癥，嚴重影響兒童的身心健康［1］。小兒再發性化膿性腦膜炎（簡稱再發化腦），因其反復發作，并發癥多，不僅嚴重影響患兒的生長發育，也給患者家庭造成巨大的精神壓力與經濟負擔［2］。小兒再發化腦病因復雜多樣，因兒童神經系統在結構和功能上均處于快速發育過程中，其病因常涉及先天解剖結構異常、鄰近器官感染、化膿性腦膜炎并發癥、免疫、遺傳等諸多方面。目前國內外對于再發化腦的研究較少，國外報道多以單個病例報道［3-4］或文獻病例回顧為主，國內僅有2篇關于再發化腦小樣本的分析研究［2，5］，但病例臨床資料不全，腦脊液培養陽性率低。為了提高對再發化腦的認識，現對我院2012—2018年收治的15例再發化腦患兒的臨床表現、輔助檢查、治療、隨訪進行回顧性總結，以期為臨床醫生診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 統計2012—2018年在河北省兒童醫院神經內一科住院的再發化腦患兒15例的臨床資料。

1.2 診斷流程 患兒均接受以下診斷流程：（1）本組患兒均符合第7版《諸福棠實用兒科學》［6］中化膿性腦膜炎診斷標準，具有發熱、頭痛、嘔吐、精神改變及腦膜刺激征陽性和腦脊液改變，腦脊液和/或血培養陽性；同時滿足再發化腦的診斷標準：①發病均具有典型化膿性腦膜炎的臨床表現及腦脊液的特點；②經足量足療程抗生素治療，癥狀、體征消失，腦脊液恢復正常；③化膿性腦膜炎再發次數≥2次，再發間隔≥3周；④兩次發作之間無任何不適［7-8］。（2）獲取患兒家屬同意。

1.3 治療及轉歸 患兒每次發病均按標準化膿性腦膜炎治療方案，予以抗生素治療和脫水對癥治療，并根據病因進行針對性治療。

1.4 隨訪 患兒保守治療或手術出院后每月電話隨訪，至少隨訪6個月。

1.5 觀察指標 回顧性收集15例再發化腦患兒臨床特征及血液檢查、腰椎穿刺腦脊液檢查結果、病原學檢查、耳科專科檢查、影像學檢查結果，統計分析病因。

2 結果

2.1 臨床特征 15例再發化腦患兒中男8例，女7例；首次發病年齡24 d～9歲，平均發病年齡（3.1±2.6）歲。其中0～＜1歲 4例（26.7%），1～＜3歲 5例（33.3%），3～＜5歲 2例（13.3%），5～9歲4例（26.7%）。15例患兒共患再發化腦41例次，其中再發2次8例，3次4例，4次2例，5次1例。41例次中6例次亞急性起病，起病時間4 h～10 d，均有發熱、精神差表現，體溫38～40 ℃，年長兒均有頭痛、噴射性嘔吐，嬰兒均有前囟膨隆，伴煩躁。5例出現抽搐，3例抽搐1次，1例抽搐2次，1例出現反復抽搐發作，同時存在全身強直發作和局灶繼發雙側強直陣攣發作并伴有右側肢體偏癱。7例腦膜刺激征陽性（46.7%），均為3歲以上兒童，見表1。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 血液檢查 血常規：15例外周血白細胞計數為（10.5～34.1）×109/L，中性粒細胞百分比（N%）55%～98%；C 反應蛋白 1～379 mg/L；降鈣素原 0.108～＞30.000 μg/L；其中8例行血細菌培養陽性，7例為肺炎鏈球菌、1例為流感嗜血桿菌；5例行血清免疫球蛋白檢查，其中異常1例，IgM 0.01 g/L，IgA 0.01 g/L，IgG 0.02 g/L。

2.2.2 腦脊液檢查 15例腦脊液外觀白色或淡黃混濁，白細胞計數為（306～11 481）×106/L，N% 48.4%～96.4%，腦脊液葡萄糖 0.01～2.87 mmol/L，腦脊液總蛋白 0.23～3.40 g/L。對 1例患兒鼻腔流出液行常規、生化檢查，證實為腦脊液。

2.2.3 病原學檢查 15例腦脊液行細菌培養，其中11例肺炎鏈球菌，1例流感嗜血桿菌，1例中間鏈球菌，1例金黃色葡萄球菌，1例糞腸球菌，見表1。

2.2.4 耳科專科檢查 13例行聽力檢查，其中7例聽力正常，6例聽力異常，聽力異常中2例為先天性聾啞患兒，為極重度感音神經性耳聾。11例患兒行顳骨CT，有7例患兒影像提示異常，其中4例存在內耳畸形（2例單耳畸形，2例雙耳畸形），1例鼓膜穿孔，1例中耳炎和外耳道炎，1例蝶骨體左側、巖骨尖前緣局部骨質破壞，見表1。

2.2.5 影像學檢查 所有患兒行顱腦MRI，其中4例存在腦實質異常信號，1例合并雙側硬膜下積液伴積血，1例合并左側丘腦腦膿腫，1例顱底篩板骨皮質不連續。10例行全脊髓MRI，1例提示腰骶部藏毛竇伴脊髓栓系；1例腰骶部藏毛竇，椎管內膿腫，見表1。

2.3 病因分析 15例再發化腦患兒中有1例病初筷子從右側鼻孔穿入顱內；1例從床上跌落，頭部著地；1例以左眼蜂窩織炎起病，表現為左眼瞼紅腫伴觸痛；1例有反復耳流膿水；2例腰骶部脊柱正中見皮膚凹陷，并有毛發伸出，其中1例皮膚凹陷處有紅腫，可見針尖大小細孔通向皮下，無液體流出；1例間斷流清涕；2例為先天性聾啞人，見表1。

分析15例再發化腦的原因：先天性解剖結構異常7例（46.6%），2例腰骶部藏毛竇，其中1例出生后24 d出現化膿性腦膜炎，3個月時行藏毛竇切除術，術后1個月再次出現化膿性腦膜炎，行脊髓MRI提示椎管內膿腫；1例經腰骶部MRI證實蛛網膜下腔與皮膚有異常竇道相通。4例內耳畸形，1例顱底篩板骨皮質不連續。

頭面部創傷后化膿性腦膜炎共3例（20%），其中1例頭部著地引起右側鼓膜穿孔，入院后查IgG水平明顯降低，考慮鼓膜穿孔及合并免疫缺陷病為再發化腦的病因；1例筷子從鼻腔穿入顱內，引起腦挫裂傷伴廣泛顱內感染，局部組織包裹碎骨片，腦脊液鼻漏，考慮局部炎癥包裹及腦脊液鼻漏為再發化腦的病因；1例頭創傷后出現間斷流清涕，對鼻腔流出液行常規、生化檢查，證實為腦脊液，考慮為腦脊液鼻漏。

鄰近組織炎癥擴散2例（13.3%），其中1例病初為左眼眶蜂窩織炎，伴化膿性腦膜炎，治愈后間隔3個月、2年再次出現化膿性腦膜炎，行顱腦MRI提示蝶骨體左側、巖骨尖前緣骨質缺損，考慮為局部炎癥包裹、機化；1例為右耳耳痛，伴流清水，伴化膿性腦膜炎，治愈后間隔3個月、8個月再次出現化膿性腦膜炎，行內耳MRI提示外耳道炎，中耳炎，腦脊液耳漏？考慮為局部炎癥擴散至顱內。

合并嚴重并發癥2例（13.3%），其中1例合并左側丘腦腦膿腫，1例合并雙側硬膜下積液伴積血。

不明原因1例，行顱腦+脊髓MRI、顳骨CT、聽力篩查、免疫功能檢查均未見異常，但反復出現重度貧血，尚不明確與再發化腦是否相關。

2.4 治療及轉歸 15例再發化腦患兒住院時間7～82 d，平均（31.1±19.8）d，其中6例進行了手術治療治愈，9例好轉，1例放棄。4例內耳畸形患兒中2例行內耳耳蝸修補術，隨訪2～3年，化膿性腦膜炎未再發。1例化膿性腦膜炎并發腦膿腫患兒行立體定向穿刺手術，1例顱底篩板骨皮質不連續患兒進行顱底修補術，1例蜂窩織炎引起的蝶骨局部炎癥包裹患兒行局部病變切除術，1例腰骶部藏毛竇合并椎管內膿腫患兒行膿腫切除術，術后隨訪6個月～2年，化膿性腦膜炎未再發。1例創傷引起鼓膜穿孔合并體液免疫缺陷病患兒間斷輸注免疫球蛋白，隨訪1年未再發。1例腰骶部藏毛竇放棄手術治療后失訪。其余7例均為保守觀察治療，隨訪6個月～1年，化膿性腦膜炎未再發，見表1。

表1 15例再發性化膿性腦膜炎患兒臨床資料Table 1 Clinical and follow-up data of 15 children with recurrent purulent meningitis

3 討論

小兒再發化腦是兒童的罕見病，國內外因報道病例數過少，且無多中心、大樣本研究，目前尚無明確的發病率及發病年齡。國內劉曉軍等［5］總結病例平均首發年齡為8歲，陳荷英等［2］發現以2歲以上兒童多見。本文總結的病例以1～3歲幼兒最多，其次為0～1歲嬰兒及5～9歲兒童。

小兒神經系統在結構和功能上均處于快速發育過程中，其病因常涉及先天性解剖結構異常、化膿性腦膜炎并發癥、免疫、遺傳等諸多方面。國外研究表明，39%的小兒再發化腦均能發現潛在病因，如果腦脊液細菌培養為陽性，比例可上升至80%，常見原因有解剖問題（59%）、免疫缺陷（36%）和副腦膜感染（5%）［9］。國內有研究認為，先天性解剖結構異常是造成再發化腦的主要因素，以先天性內耳畸形合并腦脊液耳漏、藏毛竇占多數［2，5］。

本文總結的病例分析顯示，解剖結構異常是造成再發化腦的主要因素。解剖結構異常分為先天性解剖結構異常及后天性損傷解剖結構異常。由于蛛網膜下腔與鼻竇、鼻咽、中耳腔、顱骨或皮膚相鄰，先天發育異常或后天損傷導致蛛網膜下腔與這些結構彼此相通，容易成為細菌入侵中樞神經系統的門戶，導致反復感染，即使經過積極抗感染治療，仍可能會出現病情反復。

先天性解剖結構異常中先天性內耳畸形及藏毛竇占多數。先天性內耳畸形根據解剖部位分為：耳蝸畸形，內耳道畸形，前庭、半規管畸形，蝸水管、前庭導水管畸形，其中耳蝸畸形較為常見，約占1/5。Mondini發育不良是一種以耳蝸迷路發育不全為特征的發育停滯，通常伴有感覺神經性聽力損失，伴或不伴前庭癥狀［3，7］。內耳發育異常導致鼓室與蛛網膜下腔之間存在通道，腦脊液通過此通道流出即形成腦脊液耳漏，而病原體通過此通道進入顱內引起化膿性腦膜炎［4］。內耳與腦脊液之間的解剖瘺是Mondini發育不良患兒患腦膜炎的主要原因［3］。本文統計的11例患兒行顳骨CT，有7例異常，陽性率超過50%，其中4例為內耳畸形，2例為Mondini畸形，2例為耳蝸不完全分隔Ⅰ型伴前庭擴大。在內耳畸形的患兒中有2例為先天性聾啞兒童，故對于首發化膿性腦膜炎的先天性聾啞患兒，必須行顳骨CT或內耳MRI檢查明確有無耳漏［10］。值得注意的是內耳畸形是常染色體顯性遺傳病，對于有耳聾家族史的首發化膿性腦膜炎患兒要特別注意聽力篩查，必要時行顳骨 CT 檢查［4，10］。

藏毛竇可發生在人體中線，從枕部到腰骶部之間的任何部位，以腰骶部、枕部最多見，竇口周圍常有異常的毛發、色素沉著或毛細血管瘤樣改變，臨床醫師仔細查體能發現［2，11］。受感染后可并發竇口周圍膿腫、椎管內感染引起化膿性腦膜炎，金黃色葡萄球菌是最常見的病原體，其次為大腸埃希菌、厭氧菌［11］。本文統計的2例患兒均為嬰兒期起病，藏毛竇位于腰骶部，其中1例腰骶部可見少許毛發，局部無紅腫，未見竇口，行藏毛竇切除術，術后1個月后再次出現化膿性腦膜炎，復查脊髓MRI提示椎管內膿腫，再次行膿腫切除術，術后隨訪2年無復發，病原菌為金黃色葡萄球菌。故對于嬰兒期，尤其是新生兒期首發的化膿性腦膜炎，必須注意查體，從頂枕至腰骶部檢查是否存在異常毛發或色素沉著，建議行全脊髓MRI篩查是否存在隱匿藏毛竇，同時如行手術治療后化膿性腦膜炎仍復發，需警惕術后椎管內感染，注意復查脊髓MRI。

后天性損傷解剖結構異常多見于創傷引起的腦脊液鼻漏、耳漏或炎癥組織包裹及鄰近組織的感染，比如蜂窩織炎、中耳炎等。本文統計的2例頭部創傷后發現腦脊液鼻漏，其中1例顱內有組織包裹骨質，病程中出現反復抽搐發作，化膿性腦膜炎再發2次；1例平素間斷流清涕，化膿性腦膜炎再發4次，但每次治療癥狀緩解快。1例頭部創傷后僅有鼓膜穿孔，但化膿性腦膜炎恢復時間長，住院期間查免疫功能發現異常，同時合并免疫缺陷病，化膿性腦膜炎再發2次，規律輸注免疫球蛋白后未再復發。兒童硬腦膜較成年人緊貼顱骨，顱骨骨折后多伴有硬腦膜撕裂，導致顱腔開放可引起腦脊液漏，從而引起化膿性腦膜炎［2，8］。免疫因素也是再發化腦不可忽視的病因之一［12］。不同年齡組的兒童可能出現不同的免疫功能異常，有文獻報道補體缺乏增加了腦膜炎球菌疾病和反復感染的易感性［11］，如免疫功能低下，即使給予強有力的抗生素治療，仍可能出現病情反復，需要輸注免疫球蛋白、血漿等支持治療。臨床醫生應重視化膿性腦膜炎患兒有關頭面部創傷史的詢問，如遇到化膿性腦膜炎遷延反復，需警惕是否合并免疫系統相關疾病。

與腦實質毗鄰的組織有中耳、鼻竇、顱骨、頭皮等，局部炎癥擴散均可波及顱內，引起化膿性腦膜炎。其致病機制可能是兒童有一個寬、短、直的咽鼓管，感染從咽鼓管向中耳和顱內間隙逆行傳播［10］。本文統計的1例患兒病初為左眼眶蜂窩織炎、化膿性腦膜炎，但首發化膿性腦膜炎治愈后在蝶骨遺留炎癥病灶，導致患兒出現再發化腦，經過手術切除病灶后未再出現再發化腦。另1例患兒病初為外耳道炎、中耳炎，出現再發化腦后發現腦脊液耳漏，未行手術治療，但給予中耳炎積極抗感染治療后隨訪半年尚未再發。在所有病例中有5例存在中耳炎，4例存在鼻竇炎，提示臨近組織炎癥可能引起化膿性腦膜炎，但不能盲目確定中耳炎、鼻竇炎為化膿性腦膜炎的感染來源，需進一步明確鄰近組織與腦實質是否存在通道，鼻竇、顳骨CT等檢查可以幫助判斷。

化膿性腦膜炎并發癥，如硬膜下積液、腦室管膜炎、腦積水、腦膿腫等是引起再發化腦的另一原因。本文統計的2例合并嚴重并發癥，其中1例合并左側丘腦腦膿腫，1例合并硬膜下積液伴積血，均經過外科手術治療后未再出現再發化腦。當化膿性腦膜炎合并其他并發癥時，會累及多個器官、系統，導致化膿性腦膜炎遷延不愈，臨床醫生在治療化膿性腦膜炎的過程中非常關注并發癥的發生，但需要注意的是嚴重并發癥也可以是再發化腦的原因，積極治療并發癥可以降低再發化腦的發生率。

雖然小兒再發化腦是一種兒童少見疾病，但其可能導致嚴重的神經功能障礙，且易被臨床醫師忽視。學齡期兒童化膿性腦膜炎的第一次發作不能排除先天性解剖結構異常，創傷后的腦膜炎第一次發作不能排除腦脊液漏，詳細的病史，仔細的查體以及全面的檢查是小兒再發化腦早期診斷的黃金線索［8］。

作者貢獻：李鑫、孫素真進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；李鑫、溫鑫、王偉秀進行研究的實施與可行性分析，進行結果的分析與解釋；李鑫、龐領玉進行數據收集、整理；李鑫撰寫論文，進行論文的修訂。

本文無利益沖突。