BMJ快速推薦《SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑治療成人2型糖尿病的臨床實踐指南》解讀

安康，李舍予

2型糖尿病通過增加心血管、腎臟及其他并發癥風險，造成了沉重的疾病負擔，成為我國乃至全球最重要的公共衛生問題［1-3］。盡管長期生活方式干預和藥物治療作為2型糖尿病治療的基礎，具有較強的?？菩再|，但成人2型糖尿病患者人群龐大［4］，全科醫生而非內分泌?？漆t生已成為成人2型糖尿病患者的實際長期管理的主體［5］。內分泌專科醫生在2型糖尿病診療中更多承擔院內血糖管理和與全科醫生互動的角色，這在歐盟及美國則體現的更為突出［6-8］。然而，目前大多數2型糖尿病臨床實踐指南由內分泌、心血管及腎臟?？漆t生撰寫［9-13］，這些更多站在?？漆t生而非全科醫生角度制定的臨床診療策略，對全科醫生而言可能會晦澀難懂［14］。這也使得針對全科醫生的更加簡單易懂的2型糖尿病臨床實踐指南的出版變的更為迫切。

近年來，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑作為兩種新型降糖藥物，被多項大樣本高質量隨機對照試驗證實其獨立于降糖作用的心血管及腎臟保護作用［15-18］。這些研究讓我們重新認識了2型糖尿病的治療藥物，特別是SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑的使用依據和策略。在此背景下，BMJ雜志社、國際指南制定機構MAGIC證據生態基金會（MAGIC evidence ecosystem foundation）與四川大學華西醫院一同發起針對兩種新型降糖藥物的臨床實踐指南的制定［19］。該指南依據 BMJ快速推薦（BMJ Rapidrecommendation）規范和標準化流程，以患者價值為指南出發點，召集來自全球十余個國家內分泌、腎內、全科醫學、老年醫學等臨床醫學專家和方法學家編制臨床問題擬定診療策略，并與國際頂級證據合成團隊收集最佳循證醫學證據，最終制定這一針對全球2型糖尿病患者的《SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑治療成人2型糖尿病的臨床實踐指南》（以下簡稱快速推薦）［19］。該指南的高度可視化的證據和推薦呈現工具為臨床實踐中的醫患共同決策提供了可能，而這些工具和貼近臨床的決策模式恰可能對我國全科醫生的2型糖尿病診療提供務實的幫助。本文將從我國全科醫生從事成人2型糖尿病臨床診療的角度，解讀這一新型臨床實踐指南。

1 SGLT-2抑制劑與GLP-1受體激動劑在臨床實踐指南中的變遷

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT）是位于腎小管的一系列離子轉運蛋白，SGLT-2抑制劑通過抑制位于近曲小管SGLT-2分子，減少腎臟對鈉和葡萄糖的重吸收，進而增加腎臟排出鈉和葡萄糖，減少體內能量和葡萄糖負荷，以達到降低血糖和一定的減重作用。同時，SGLT-2抑制劑可以促進更多的鈉通過腎臟排出體外，對血壓和心臟負荷均有一定的改善作用。其代表藥物包括卡格列凈、恩格列凈、達格列凈、艾托格列凈等。GLP-1受體激動劑的作用機制相對復雜，可以通過抑制食欲，減少食物攝入，從而全面減輕體內能量負荷。同時促進進食后胰島素分泌，減少胰高血糖素不恰當分泌，進而降低血糖。其代表藥物包括利拉魯肽、艾塞那肽、艾塞那肽周制劑、利西那肽、度拉糖肽（周制劑）、司美格魯肽（美國目前有口服和皮下注射周制劑兩種，國內僅有皮下注射周制劑）等。

在2019年歐洲心臟病學會（ESC）指南發布之前，SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑長期以來作為二線或三線藥物，用于充分生活方式干預及二甲雙胍或其他降糖藥物治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者［20］。2019年下半年，ESC頒布了新的糖尿病診療指南，指南將2型糖尿病患者分為未使用降糖藥物的患者和已接受二甲雙胍治療的患者［11］。不論患者是否正在使用二甲雙胍，如果患者合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或處于ASCVD高危或極高危狀態，則不考慮血糖水平直接啟用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑。而當使用這兩種藥物之一或同時使用后，糖化血紅蛋白仍不達標再考慮啟用其他降糖藥物［11］。該指南采用了獨立于糖化血紅蛋白的糖尿病藥物治療策略，主要根據近年來發布的多項2型糖尿病心血管事件為終點的臨床試驗（CVOT），提示SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑的心血管和腎臟保護并不依賴于降糖效果本身。即不論患者血糖高低，使用SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑均會有顯著的心血管和腎臟獲益。這時針對SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑的決策則不再依賴于血糖或糖化血紅蛋白的測定。自此，美國糖尿病學會（ADA）、歐洲糖尿病研究學會（EASD）、全球腎臟病預后聯盟（KDIGO）、中華醫學會糖尿病分會、美國心臟病學會（ACC）等國內外內分泌、心臟、腎臟等學會均頒布指南，認可了這種不依賴于血糖的SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑的使用策略［9-13，21］。

2 快速推薦對SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑使用的建議

本快速推薦適用于臨床醫生接診成人2型糖尿病患者時，考慮是否啟用SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑的臨床場景。在快速推薦中，這兩種藥物的選擇不再依賴于血糖或糖化血紅蛋白水平，而在于基線心血管及腎臟疾病風險，這與目前其他主流臨床實踐指南相一致。其中所謂基線風險是指不做任何干預的情況下某個患者在某個時點（通常為就診當時）的未來一段時間內發生某個事件的可能性。本快速推薦中采用5年作為決策時間，即根據患者5年左右發生心血管、腎臟疾病及死亡風險進行預測，進一步判斷用藥?？焖偻扑]強調，應優先選用經本地資料驗證的滿足臨床需要的2型糖尿病風險預測模型進行基線風險評估（例如我國可參考China-PAR模型）［22］。而當沒有適合的風險預測模型或模型不可用（如China-PAR模型計算較為復雜，如無工具幫助很難在門診場景采用）時，快速推薦根據臨床醫生習慣，制定了簡化版風險分層。

·無基礎心血管疾病及慢性腎臟病，且心腎危險因素較少（不多于3個）；

·無基礎心血管疾病及慢性腎臟病，且心腎危險因素較多（3個以上）；

·已診斷基礎心血管疾病（包括冠心病或卒中），且無慢性腎臟病〔包括估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1或尿白蛋白排泄率≥ 30 mg/24 h 或尿白蛋白肌酐比≥ 30 mg/g 或 3 g/mol〕；

·已診斷慢性腎臟病，且無心血管疾??；

·同時診斷心血管疾病和慢性腎臟病。

其中心腎危險因素包括老年人（年齡＞60歲）、男性、高危族裔（亞裔、非洲裔和西班牙裔）、心血管或腎臟疾病家族史、正在吸煙、血脂異常、血糖控制不理想及血壓控制不理想。其中血脂、血糖和血壓控制不理想意指患者指標超過其個體化目標，在我國這個目標可以參考近期中華醫學會糖尿病分會的相關專家共識［23］。但當臨床醫生考慮該個體化目標不可用或不清楚時，可參考如下標準：總膽固醇≥5.2 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1 mmol/L為血脂異常，糖化血紅蛋白＞6.5%為血糖控制不理想，而血壓 ＞140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）為血壓控制不理想。值得注意的是，快速推薦對于無基礎心血管疾病及慢性腎臟病的2型糖尿病患者根據是否多于3個心腎疾病危險因素進行的劃分，并非強調危險因素的數量，而是強調心腎疾病一級預防人群的風險細分。有經驗的臨床醫生應更多理解這兩個層級的含義：≤3個心腎危險因素的分組傾向于那些具有最低心腎風險的2型糖尿病患者，而＞3個危險因素的分組更傾向于那些心腎風險高于最低風險，卻低于心腎疾病二級預防的患者。

在確認人群后，快速推薦分別給出5條推薦意見：

（1）在無基礎心血管疾病及慢性腎臟病且心腎危險因素較少的2型糖尿病患者中，在考慮是否加用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑時，應與患者充分討論其風險和獲益，但不常規推薦SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑（弱推薦）。

（2）在無基礎心血管疾病及慢性腎臟病且心腎危險因素較多的2型糖尿病患者中，應與患者充分討論風險和獲益，推薦考慮使用SGLT-2抑制劑（弱推薦），而不常規推薦GLP-1受體激動劑（弱推薦）。

（3）在患有心血管或腎臟基礎疾病之一（而非同時患心血管疾病或慢性腎臟病）的患者中，應與患者充分討論風險和獲益，推薦考慮使用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑之一（弱推薦）。

（4）在同時患有心血管及腎臟基礎疾病的患者中，常規推薦SGLT-2抑制劑（強推薦），在與患者充分討論風險和獲益后，也可推薦考慮使用GLP-1受體激動劑（弱推薦）。

（5）當患者需在SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑之間做出選擇時，考慮到GLP-1受體激動劑的風險及獲益，特別是其給患者所造成的使用負擔（目前我國主要醫保報銷范圍內的GLP-1受體激動劑多為每日1～2次皮下注射），更傾向于使用SGLT-2抑制劑，但該決定同樣需要在與患者充分討論風險和獲益后做出（弱推薦）。

當閱讀該指南時，應特別注意本快速推薦中的“弱推薦”和“強推薦”是基于GRADE方法學體系的專用名詞［24］?！皬娡扑]”指干預（這里指兩種新型降糖藥物）所帶來的風險和獲益的差異較為明確，明顯支持用藥（或不用藥），在大多數情況下大多數患者均會選擇使用（或不使用）該干預。這時，臨床醫生僅需簡單介紹用藥的目的、風險和獲益以及注意事項即可。僅當臨床醫生發現一些特殊情況，或患者特別提出一些合理的顧慮時，可能不采納該推薦意見。而“弱推薦”則指干預所帶來的風險和獲益并非十分明確，其衡量標準因人而異。例如有些患者對終末期腎病慢性透析的生活狀態特別不能接受，而對死亡的接受程度反而更高。同時另一些患者則相反。這種差異被稱為患者的價值觀或偏好。這時，需要臨床醫生將藥物的風險和獲益信息客觀地告知患者，使其在醫生的指導下理性地做出符合自己決定。這一過程被稱為醫患共同決策［25］——醫生在這一過程中除了關注患者的決策本身，務必要認真詢問患者做出這一決策的理由，確保患者做出的決策充分理性，而非基于不充分信息或特殊情緒。見圖1。

圖1 SGLT-2 抑制劑和GLP-1受體激動劑臨床應用路徑Figure 1 Recommendations for clinical use of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists

3 如何進行臨床決策

當臨床醫生考慮是否在成人2型糖尿病患者中加用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑中的一種時——特別是當血糖控制不佳，或病情出現變化時（如新診斷了冠心病或發現尿白蛋白排泄率增加或eGFR下降）——臨床醫生應充分考慮啟用這兩種藥物的風險和獲益。

其中SGLT-2抑制劑對患者所帶來的獲益包括死亡、非致死性心肌梗死、腎衰竭（需要透析）、因心力衰竭住院和嚴重高血糖的風險降低，同時可能帶來近2 kg的體質量下降。而GLP-1受體激動劑的獲益與SGLT-2抑制劑相似，但對心力衰竭住院的保護較弱，而更可能減少非致死性卒中的風險，體質量平均減少約1.5 kg，生活質量也有一定提升。

在安全性方面，SGLT-2抑制劑也可能導致生殖道感染風險成倍增加——當2型糖尿病患者5年內發生生殖道感染的基線風險為73例/1 000人時，SGLT-2抑制劑可能增加143例更多的生殖道感染風險［19，26］。男性生殖道感染通常為龜頭炎，而在女性為陰道炎。如果不考慮SGLT-2抑制劑的使用，女性生殖道感染風險超過男性的2倍，如曾發生過生殖道感染，則其再次發生生殖道感染的風險可能增加10余倍。雖然指南并未提供針對每個個體生殖道感染風險的計算值，但臨床醫生應充分評估使用該藥物后發生生殖道感染的風險，并提前采取預防措施。例如，對使用SGLT-2抑制劑的患者應進行保持會陰部清潔的相關健康教育，保持每天不少于1次的會陰部清潔。如果發生疑似生殖道感染的表現，應及時到醫院就診。雖然不必常規告知患者，但臨床醫生也應知道，使用SGLT-2抑制劑可能存在引起一種嚴重的生殖道感染的風險，即Fournier壞疽。盡管Fournier壞疽非常罕見（全球僅百余例報道），但也提示當患者忽視其輕度生殖道感染風險而不到正規醫院就診，可能會導致感染加重。此外，使用SGLT-2抑制劑的患者也有很小的概率發生糖尿病酮癥酸中毒［27］。應注意SGLT-2抑制劑相關的酮癥或酮癥酸中毒，患者血糖通常無明顯升高（隨機血糖＜13.9 mmol/L），如經及時處理，一般不會造成嚴重損害，因此不必過于緊張。但應注意提醒患者因胃腸道疾病出現腹瀉、嘔吐等不適，或需要術前禁食禁飲，則需要根據情況考慮是否需暫停SGLT-2抑制劑的使用，或適當監測血清β羥丁酸或尿酮水平，不能因血糖不高而排除酮癥的可能性。一旦發生血酮或尿酮升高，則根據情況采取必要的處理措施，保障患者基本的碳水化合物營養。但在考慮到SGLT-2抑制劑相關酮癥或酮癥酸中毒發生風險很低，且很少造成嚴重后果，因此對于大多數低風險患者無需減少SGLT-2抑制劑的使用。另外一些研究曾報告SGLT-2抑制劑可能造成低血容量相，進而引起跌倒和骨折，以及對某些患者增加截肢的風險［28-30］。但在本快速推薦相關的系統評價中并未得到證實［26］。雖然以上信息可能是臨床醫生需要了解的知識，但這些安全性考慮目前尚不足以影響臨床決策。

有研究顯示，2型糖尿病患者使用GLP-1受體激動劑的主要顧慮為5年間每1 000人中約58例患者發生不能耐受的嚴重胃腸道不良事件［26］。這里提到的胃腸道不良事件的絕對數目雖然不多，但指的是較為嚴重而導致患者停藥的不良事件，而那些相對輕微的胃腸道不良事件則可能遠多于此。有些學者主張GLP-1受體激動劑相關胃腸道不良反應可能通過減少進食，進而改善患者減重和降糖的療效，但臨床醫生在消除患者對用藥后引起進食減少而“營養不良”的顧慮同時，仍應重視影響患者生活質量的胃腸道不良反應，這些不適對于部分患者可能造成比糖尿病本身更大的痛苦。此外，在本快速推薦中，GLP-1受體激動劑的推薦位置略低于SGLT-2抑制劑的一個重要原因是由于皮下注射所致的使用負擔。根據本快速推薦的患者焦點小組研究和患者價值觀與偏好的系統評價，大多數2型糖尿病患者對皮下注射藥物通常心存忌憚——本快速推薦在平衡風險和獲益時主要基于目前最為常用的每天注射1次的GLP-1受體激動劑進行的。研究提示，每周1次皮下注射會顯著減少2型糖尿病患者對皮下注射制劑的反感［19，31］。當然，這些考慮在患者中存在高度異質性，具體決策時應在充分了解患者的想法后一同做出決策。以往研究曾提出GLP-1受體激動劑可能與胰腺炎、胰腺癌、膽管疾病和甲狀腺濾泡細胞癌的風險增加有關［32-33］。但這些不良事件發生率很低，且未被高質量系統評價證實［34］，因此不應作為影響臨床決策的依據。

4 如何使用快速推薦

如果認為該快速推薦僅是一部文字描述的指南，那么就低估了其存在的意義。快速推薦的網頁版不僅提供了可視化總結工具（visual summary），還提供了用于醫患共同決策的MATCH-IT交互工具［35］。臨床醫生在打算向患者推薦SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑時，可以通過該交互工具快速查詢指南推薦意見及其依據。這些工具直觀易懂，臨床醫生使用時不必像閱讀傳統指南一樣，需要把具體的推薦內容及患者潛在的風險和獲益爛熟于心，而后進行臨床實踐。這些工具特別適合從事非糖尿病?？频娜漆t生和普通內科醫生。

當臨床醫生在門診或病房接診某一患者時，首先確定目標人群分類，隨后定位到對應的推薦條目。臨床醫生可以快速閱讀針對該患者的推薦意見，如需要進行醫患共同決策可以點擊下面的證據資料（evidence profiles），查看使用或使用這兩種藥物之一所對應量化的風險和獲益。隨后的個體化考慮（individual consideration）中包括了關鍵實踐要點（practice issue），指出臨床醫生在使用中的具體注意事項和使用小技巧。如希望通過該快速推薦進行醫患共同決策，還可以進一步點擊網頁上的MAGICapp鏈接［36］進入MAGICapp平臺進行指南查詢。該平臺可以查詢指南全文，其中的研究證據（research evidence）工具可以提供完整的證據資料。而決策輔助（decision aids）工具可以幫助患者更快更容易的理解其是否啟用藥物所帶來的風險和獲益，增加醫患溝通效率，使在門診診間或病房床旁實現糖尿病用藥的醫患共同決策成為可能。

5 如何看待糖化血紅蛋白和血糖控制

該快速推薦和近年來多項臨床實踐指南中所采用的“基于基線風險的決策模式”中，糖化血紅蛋白和血糖監測帶來的幫助非常有限。在該快速推薦中，血糖控制不滿意僅作為心腎疾病的危險因素之一，用于劃分無基礎心血管疾病及慢性腎臟病患者的基線風險分類。那么，糖化血紅蛋白和血糖控制是否就不重要了呢？這個問題要從兩方面回答。

一方面，糖化血紅蛋白“達標”（或稱達到個體化控制目標）作為糖尿病治療方案選擇依據的地位確實被弱化了。糖化血紅蛋白近年來已成為糖尿病管理中最穩定反應血糖長期控制的重要替代終點（surrogate outcome）。但替代終點仍然不是患者重要的終點（patient-important outcome，PIO），僅當缺乏PIO時才會利用替代終點進行臨床決策［37］。隨著大量糖尿病CVOT結果的公布，SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑已有大量PIO的證據，且并沒有發現糖化血紅蛋白或其他控制指標對其療效存在顯著影響。因此，目前所采用的“基于基線風險”的治療策略在循證醫學上相比基于糖化血紅蛋白的決策更為可靠。如果從歷史的眼光看待糖尿病的監測指標，從過去的尿糖、空腹血糖到現在的糖化血紅蛋白，其臨床意義均具有階段性。這些替代終點的價值本身是醫學研究根據其與PIO的相關性賦予的，而隨著人類對醫學和生物學認識的不斷加深，這些替代指標將不斷迭代，直到PIO可以直接指導臨床決策。臨床醫生和患者應隨時意識到2型糖尿病的治療目的是通過預防并發癥改善患者的生活質量，延長患者壽命，血糖控制本身僅僅是一種手段，而并非2型糖尿病的治療目的。

另一方面，PIO為導向的臨床決策現階段可以讓糖化血紅蛋白退出歷史舞臺嗎？答案顯然是否定的。本快速推薦中，僅考慮到心血管、腦血管、心力衰竭和腎臟等替代終點，而并沒有考慮到糖尿病的神經損害、眼底損害、糖尿病相關感染和糖尿病的急性并發癥。這些糖尿病并發癥的防治并非不重要，但仍缺乏一些PIO導向的證據，而在該快速推薦中無法體現?？紤]到心血管疾病及慢性腎臟病為糖尿病最重要的疾病負擔來源，在根據該快速推薦啟用或不啟用SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑后，仍需檢查糖化血紅蛋白和血糖控制情況，并參考其他臨床實踐指南是否啟用其他降糖藥物或胰島素。

6 其他用藥注意事項

快速推薦還介紹了其他實踐要點（practice issue）［38］。例如，使用SGLT-2抑制劑時可考慮多飲水，以避免口干和預防脫水。根據美國食品藥品監督管理局（FDA）審批規定，恩格列凈不應用于 eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，而卡格列凈、達格列凈和艾拓格列凈不應用于eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者。如患者已有腎功能衰竭或已在接受透析則不應繼續使用SGLT-2抑制劑。GLP-1受體激動劑應注意在30 ℃以下環境保存（艾塞那肽和貝那魯肽應在25 ℃以下保存）。

SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑單獨使用均不引起低血糖，但如與其他存在低血糖風險的藥物（如胰島素或磺脲類）聯用時可能會有低血糖風險。因此，在血糖達標或接近達標的2型糖尿病患者中啟用兩種藥物之一，則應注意將有潛在低血糖風險藥物的劑量減少20%～50%，或轉化為相對低強度的治療。

7 總結

SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑可以有效降低成人2型糖尿病患者的心血管疾病及慢性腎臟病風險，但也存在潛在的風險和用藥負擔。臨床醫生應充分考慮患者的實際情況及合理偏好，共同制定符合患者的個性化方案。2021年5月新頒布的《SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑治療成人2型糖尿病的臨床實踐指南》BMJ快速推薦為我國全科醫生在臨床實踐中選用這兩種藥物提供參考，并可作為醫患共同決策的輔助工具。

作者貢獻：李舍予進行文章的構思，安康和李舍予進行文章的撰寫，所有對論文有貢獻的作者，已經同意將文章提交給期刊，并最終批準了將要發表的版本，并同意對工作的所有方面負責。

利益沖突聲明：李舍予為本文解讀指南的第一作者和臨床主席之一。無其他利益沖突披露。